Zespół przetoczenia między płodami – modyfikacja postępowania

zasady postępowania, nowa klasyfikacja umożliwiająca ocenę rokowania w zależności od zaawansowania choroby oraz ostatnia modyfikacja techniki operacyjnej.

Patogeneza

Patogeneza zespołu przetoczenia między płodami (twin-to-twin transfusion syndrome, TTTS) nie jest do końca jasna. Wiadomo, że jego występowanie jest uwarunkowane istnieniem połączeń naczyniowych między płodami we wspólnym łożysku. ¹ Takie połączenia występują w ponad 95% łożysk z ciąż bliźniaczych jednokosmówkowych ² i nie wiadomo, dlaczego w niektórych ciążach przepływ w nich przez całe dziewięć miesięcy jest zrównoważony, a w niektórych w pewnym momencie dochodzi do zaburzenia tej równowagi. Znaleziono pewną korelację między lokalizacją przyczepów łożyskowych pępowin a skłonnością do pojawienia się TTTS – niesymetryczne przyczepy, czyli jeden pośrodkowy, a drugi brzeżny czy błoniasty, sprzyjają wystąpieniu zespołu. ^{3, 4} Podobnie niejasna jest dynamika i kolejność zmian w przebiegu choroby. U niektórych pacjentek przebieg jest bardzo gwałtowny, a u niektórych zdarza się nawet, że zaobserwowane zmiany się cofają.

Rycina 1. Sekwencja wielowodzie/małowodzie w 17 tygodniu ciąży.

Pierwszym efektem zaburzenia równowagi przepływu krwi między płodami jest zmiana objętości krwi krążącej u obu płodów. Jeden z nich staje się hipowolemiczny i nazywany jest dawcą, a drugi hiperwolemiczny jest biorcą (ryc. 1).

U dawcy hipowolemia powoduje zmniejszenie diurezy, które w badaniu ultrasonograficznym (USG) początkowo objawia się małowodziem, czyli zmniejszeniem się maksymalnej kieszeni płynowej (maximal vertical pocket, MVP) do 2 cm lub mniej. W skrajnej postaci oligurii, czyli anurii, w USG przestaje być widoczny mocz w pęcherzu moczowym płodu, a małowodzie staje się bezwodziem. Zmniejszenie objętości krwi krążącej płód próbuje wyrównać pobieraniem płynu przez łożysko od matki (co w rezultacie daje niedokrwistość i przyspieszenie przepływu skurczowego w tętnicy środkowej mózgu) oraz zwiększeniem oporu obwodowego, czyli wzrostem wskaźników oporu i pulsacji w tętnicy pępowinowej. Skrajna hipowolemia i niedokrwistość prowadzą do niedotlenienia płodu ujawniającego się obrzękiem uogólnionym, a w ostateczności do jego zgonu. ^{5, 6, 7}

Mechanizmy kompensacyjne uruchamiane przez biorcę w celu wyrównania nadmiernej objętości krwi krążącej początkowo ograniczają się do poliurii i zwiększania się objętości płynu owodniowego. Górna granica normy MVP jest określona przez wszystkich autorów jako 8 cm, jeśli wiek ciążowy nie przekracza 20 tygodni. Natomiast w ciąży starszej niektórzy autorzy zalecają utrzymanie tej granicy na poziomie 8 cm, inni natomiast sugerują jej przesunięcie do 10 cm. ^{5, 6, 7}

Pozbywanie się płynnych składników krwi przez biorcę prowadzi do policytemii i zmniejszenia maksymalnej prędkości skurczowej w tętnicy środkowej mózgu. Kiedy mechanizmy kompensacyjne przestają być wydolne, zaczynają być widoczne cechy objętościowego przeciążenia serca płodu. Przepływ zwrotny przez zastawkę trójdzielną, nieobecna lub wsteczna fala „a” w przewodzie żylnym oraz pulsacja w żyle pępowinowej sugerują zaawansowane zmiany w krążeniu biorcy. Prowadzą one do obrzęku uogólnionego, który u biorców występuje częściej niż u dawców, oraz do zgonu płodu. ⁷

Diagnostyka i klasyfikacja

Współczesna diagnostyka TTTS opiera się na ultrasonograficznej ocenie objętości płynu owodniowego. Nie można ustalić rozpoznania zespołu przetoczenia między płodami, jeśli w pierwszej połowie ciąży, a najlepiej w I trymestrze ciąży, nie została określona kosmówkowość. Wspólna kosmówka jest warunkiem wystąpienia TTTS, a w sytuacji skrajnego małowodzia, czy wręcz bezwodzia, określenie kosmówkowości nie jest możliwe. W ciąży jednokosmówkowej, przy MVP jednego płodu ≤2 cm i drugiego płodu ≥8 cm (10 cm), ustalane jest rozpoznanie TTTS. ^{5, 7}

Obserwowane w badaniu USG inne, opisane powyżej, cechy TTTS nie warunkują rozpoznania choroby, a jedynie świadczą o jej zaawansowaniu. Najbardziej popularną skalę określającą zaawansowanie TTTS przedstawioną przez Quintero w 1999 roku i nadal najchętniej stosowaną ze względu na jej prostotę zawarto w tabeli 1. ⁷

Poza obecnością sekwencji wielowodzie/małowodzie brak widocznego pęcherza moczowego u dawcy warunkuje zakwalifikowanie pacjentki do II stopnia zaawansowania. Niezależnie od obecności pęcherza moczowego dawcy pojawienie się zaburzeń przepływu w badaniu doplerowskim w wymienionych w tabeli naczyniach oznacza kwalifikację do III stopnia, przy czym u pacjentek z obecnym pęcherzem moczowym określa się to jako nietypowy III stopień. Obecność obrzęku uogólnionego kwalifikuje pacjentkę do IV stopnia, a obumarcie przynajmniej jednego płodu – do V stopnia zaawansowania.

Leczenie

Niezależnie od stopnia zaawansowania możliwości terapeutyczne zależą w dużym stopniu od wieku ciąży. Pojawienie się TTTS przed ukończeniem 16 tygodnia oznacza w zasadzie brak jakichkolwiek możliwości leczenia. Podejmowane są próby przeprowadzenia zabiegów fetoskopowych w tak wczesnej ciąży, ale wyniki tych prób są kontrowersyjne. ⁸

Od ukończenia 16 do ukończenia 26 tygodnia ciąży optymalne jest leczenie przyczynowe, czyli fotokoagulacja naczyń łączących lub zamknięcie pępowiny jednego z płodów, ewentualnie wspomagane farmakoterapią (glikozydy naparstnicy, steroidy, tokoliza). Po ukończeniu 26 tygodni ciąży uważa się, że czas do osiągnięcia przez płody dużych szans na przeżycie i prawidłowy rozwój po urodzeniu jest już na tyle krótki, a ryzyko związane z fetoskopią na tyle duże, że proponuje się leczenie objawowe. Stosuje się wówczas amnioredukcje seryjne, które zmniejszają skłonność do czynności skurczowej i porodu przedwczesnego, albo indometacynę lub sulindak, zmniejszające w sposób nieinwazyjny objętość płynu owodniowego u biorcy. Daje to czas na stymulację dojrzewania płuc płodów steroidami i przygotowanie pacjentki do porodu. Jeśli obserwowane są cechy niewydolności krążenia u biorcy, można również podać pacjentce glikozydy naparstnicy. ^{1, 5, 9}

Rycina 2. Koagulacja naczynia na powierzchni łożyska.

Przed wprowadzeniem do leczenia fetoskopowej laserowej koagulacji naczyń łączących (ryc. 2), również w II trymestrze ciąży wykonywano seryjne amnioredukcje. Pozwalało to istotnie przedłużyć czas trwania ciąży, ale ze względu na objawowy charakter tej metody nie hamowało postępu zmian hemodynamicznych u płodów. Prowadziło to stosunkowo często do trwałych uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i nieprawidłowego rozwoju psychoruchowego dzieci. Laseroterapia została porównana do seryjnych amnioredukcji w wielu pracach, ale niewiele z nich sięga obserwacją poza 28 dzień życia dzieci. ^{10, 11, 12}

Wyniki leczenia opisywane są nie tylko jako odsetek dzieci, które przeżyły, ale również jako odsetek dzieci zdrowych. W prawidłowo przebiegającej ciąży bliźniaczej ryzyko wystąpienia mózgowego porażenia dziecięcego wynosi 3-5% i wynika głównie z wcześniactwa i niedotlenienia drugiego płodu po urodzeniu pierwszego. Wśród dzieci pacjentek z rozpoznaniem TTTS nieleczonych lub leczonych objawowo mózgowe porażenie dziecięce rozpoznawane jest średnio u 25% (15-50%). W przypadku zespołu przetoczenia między płodami leczonym przyczynowo ryzyko trwałego uszkodzenia OUN ocenia się na 5-10% i w dużej mierze jest ono wynikiem niedotlenienia u dawcy. ^{11, 12}

Tabela 1. Klasyfikacja zespołu przetoczenia między płodami według Quintero

Salomon przedstawił wyniki analizy przeżycia dzieci do końca 6 miesiąca życia (54 w grupie po laseroterapii vs 39% po amnioredukcjach), w której wskaźnik dzieci zdrowych po ukończeniu 7 roku życia wyniósł odpowiednio 82 i 70%, a mózgowe porażenie dziecięce do końca 7 roku życia rozpoznano u 12 i 13%. Różnice między przedstawionymi wartościami były istotne statystycznie (p ≤0,01), co potwierdziło ostatecznie wcześniejsze doniesienia dowodzące lepszych wyników po leczeniu fetoskopowym niż po amnioredukcjach. ¹³

Obecnie kontrowersje dotyczą leczenia pacjentek w I stopniu zaawansowania. Nie ma do tej pory żadnych badań randomizowanych porównujących wyniki leczenia. Rossi w ostatnim doniesieniu porównuje przeżycie dzieci pacjentek poddanych amnioredukcji (77%), laseroterapii (85%) i nieleczonych (poddanych cotygodniowej obserwacji, 86%). Progresję stwierdzono u 15% pacjentek poddanych obserwacji; zastosowano u nich następnie laseroterapię. Największy wskaźnik progresji stwierdzono u pacjentek po amnioredukcjach (30%). Autor wnioskuje, że postępowanie zachowawcze w I stopniu zaawansowania jest uzasadnione do czasu opublikowania wyników badań randomizowanych. ¹⁴ Należy pamiętać, że nawet jeśli niektórzy autorzy podają, że u 50% pacjentek w I stopniu zaawansowania choroba cofa się samoistnie, to istnieje pewne, nieokreślone do tej pory w piśmiennictwie, ryzyko obumarcia jednego lub obu płodów przed pojawieniem się dalszych zmian w obrazie USG. Cotygodniowa kontrola może nie uchronić pacjentki przed takim zdarzeniem, a odstępując od leczenia trzeba brać to pod uwagę i poinformować pacjentkę o takim ryzyku. ^{15, 16}

Zależność wyników leczenia od zaawansowania TTTS

Wyniki leczenia fetoskopowego opisywane dla różnych stopni zaawansowania według większości autorów nie różnią się od siebie, są podobne niezależnie od tego, na ile „ciężko chore” są płody. ^{12, 17} Z naszych obserwacji wynika jednak ¹⁸ bardzo istotna korelacja wyników leczenia, przedstawionych przy użyciu najczęściej stosowanych wskaźników, z wiekiem ciążowym, w którym pacjentka została zoperowana (tab. 2).

Tabela 2. Zależność wyników leczenia fetoskopowego TTTS od wieku ciążowego

Zaproponowano więc powiązanie oceny zaawansowania choroby przy użyciu skali Quintero i wieku ciążowego, dodając do stopnia zaawansowania liczbę 21 i odejmując wiek ciążowy wyrażony w skończonych tygodniach ciąży (stopień Quintero + 21 - wiek ciążowy w skończonych tygodniach ciąży). Wszystkie pacjentki, u których wynik wynosi poniżej 1, kwalifikowane są do I stopnia zaawansowania, a te, u których przekracza 4, kwalifikowane są do IV stopnia.

W tej skali na przykład pacjentka w 19 tygodniu ciąży będąca w III stopniu zaawansowania według Quintero będzie klasyfikowana do IV stopnia (3+21-18=6). Ta sama pacjentka, gdyby była klasyfikowana do I stopnia według Quintero, według nowej skali byłaby nadal w IV stopniu (1+21-18=4). Wszystkie pacjentki, które zostały zoperowane przed końcem 19 tygodnia, będą więc w grupie charakteryzującej się najgorszym rokowaniem, co wynika tylko z wieku ciążowego i nie zależy od ciężkości przebiegu choroby.

Tabela 3. Zależność wyników leczenia fetoskopowego TTTS od nowej klasyfikacji zaawansowania choroby

Między 19 a 24 tygodniem ciąży rokowanie bardziej zależy od stopnia zaawansowania według Quintero. Na przykład pacjentka w 23 tygodniu ciąży w I stopniu zaawansowania według Quintero będzie kwalifikowana do I stopnia w nowej skali (1+21-22=0), a w III stopniu Quintero – do II stopnia w nowej skali (3+21-22=2). Natomiast od 26 tygodnia ciąży niezależnie od stopnia zaawansowania według Quintero rokowanie jest dobre i wszystkie pacjentki klasyfikowane są do I stopnia zaawansowania, na przykład ciężarna w 26 tygodniu ciąży i IV stopniu według Quintero (4+21-25=0).

W tabeli 3 przedstawiono korelację wyników leczenia z nową skalą, która okazała się bardzo istotna i pozwala trafniej niż skala Quintero prognozować szanse pacjentki na urodzenie żywych dzieci. Nowa skala koreluje z wynikami leczenia znacznie lepiej niż skala Quintero, a w zakresie większości analizowanych parametrów również lepiej niż sam wiek ciążowy w momencie wykonania zabiegu.

Modyfikacja techniki leczenia fetoskopowego

Technika koagulacji naczyń łączących podlegała ewolucji już od momentu jej wprowadzenia. Początkowo koagulowano wszystkie naczynia przekraczające miejsce przyczepu łożyskowego błon rozdzielających, uzyskując przeżycie przynajmniej jednego płodu u 60-65% ciężarnych. ¹⁹ Pierwszym krokiem zmierzającym do poprawy wyników leczenia było ograniczenie koagulacji do naczyń, które faktycznie łączyły krążenia obu płodów, co zwiększyło przeżywalność przynajmniej jednego płodu do około 70-75%.^20. Po wprowadzeniu przez Quintero sekwencyjności zamykania naczyń przeżycie przynajmniej jednego płodu udaje się uzyskać u 85-92% pacjentek. ²¹ Ostatnio proponowana przez Nicolaidesa technika Salomon, czyli łączenie miejsc, w których skoagulowano naczynia łączące linią koagulacji powierzchni łożyska w celu zamknięcia ewentualnych drobnych, niewidocznych naczyń, nie została do tej pory opisana w piśmiennictwie i nie są znane wyniki leczenia po jej zastosowaniu.

Tabela 4. Wyniki leczenia fetoskopowego w zależności od miejsca koagulacji

Zmianom podlegało też miejsce koagulacji połączeń naczyniowych. Połączenie takie składa się z tętnicy odchodzącej od pępowiny jednego z płodów, zraziku łożyska, do którego wnika ta tętnica, i żyły, która prowadzi krew do pępowiny drugiego płodu. Do 2007 roku w ośrodku gdańskim, podobnie jak na całym świecie, koagulowane były połączenia losowo bez dokładnego określania, które miejsce zamykano. Od 2007 r., zgodnie z teorią Quintero, nieco później opublikowaną w piśmiennictwie, początkowo tylko przedstawianą na szkoleniach i kongresach, zaczęto stosować nową technikę zamykania tętnic. ²² Płód, do którego należy tętnica, pompuje krew do zrazika, z którego żyłą krew odpływa do drugiego płodu. Zamknięcie żyły powoduje, że krew pozostaje w zraziku bez możliwości odpływu i jest stracona dla obu płodów. Zamknięcie tętnicy powoduje wyłączenie z obiegu zrazika, czyli żaden z płodów nie traci krwi, wypełniając zrazik bez naczyń odprowadzających. Po uzyskaniu informacji od 26 kolejnych pacjentek operowanych w ten sposób stwierdzono, że liczba dzieci, które przeżyły, nie różni się istotnie statystycznie od obserwowanej wcześniej (przeżycie przynajmniej jednego dziecka u 85% w porównaniu z wcześniej obserwowanymi 92%, p>0,05). Istotna różnica pojawiła się natomiast w częstości występowania mózgowego porażenia dziecięcego – 17% w porównaniu z wcześniejszymi 6% (tab. 4). Dokładna analiza wykazała, że wszystkie przypadki porażeń wystąpiły u dawców, często u tych dzieci w okresie prenatalnym obserwowano również hipotrofię. ¹⁸ Przyjęto hipotezę, że poza widocznymi na powierzchni łożyska naczyniami ze zrazików, będących częścią systemu naczyń łączących płody, odchodzą również drobne, niewidoczne naczynia żylne odprowadzające część krwi do płodu, którego tętnica unaczynia te zraziki. To założenie sugeruje, że zamykając naczynie tętnicze, ograniczamy płodowi wykorzystywaną przez niego objętość łożyska. Ponieważ zwykle dawcy są płodami z mniejszą powierzchnią łożyska, mającymi większą skłonność do hipotrofii, to u nich częściej zmniejszenie objętości łożyska przekracza granicę możliwości adaptacyjnych i prowadzi do hipotrofii, niedotlenienia wewnątrzmacicznego i trwałego uszkodzenia OUN. Teorię tę wydaje się potwierdzać fakt, że po wprowadzeniu nowej techniki polegającej na koagulacji tylko naczyń biorcy niezależnie od tego, czy są to tętnice, czy żyły, w grupie kolejnych 29 zoperowanych pacjentek u żadnego z dzieci, które przeżyły, nie stwierdzono mózgowego porażenia dziecięcego. Ponieważ warunki techniczne nie zawsze pozwalają na dowolne wybranie miejsca koagulacji, jako zasadę przyjęto unikanie zamykania tętnic dawcy.

Podsumowanie

Fetoskopowe leczenie zespołu przetoczenia między płodami jest wciąż przedmiotem bardzo intensywnych badań i podlega licznym modyfikacjom. Zmiany dotyczą ustalania wskazań, klasyfikacji, określania rokowania i technicznych aspektów zabiegów. Wszystkie te wysiłki zmierzają do tego samego celu – osiągnięcia jak największego odsetka przeżywających dzieci, które w trakcie swojego rozwoju nie będą wykazywały cech uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego. Przedstawione modyfikacje – nowa metoda klasyfikacji zaawansowania i nowa technika operacyjna – powinny pomóc w osiągnięciu tego celu.