Dziedziczne kardiomiopatie

identyfikacja mutacji genu w kardiomiopatiach

Kardiomiopatie definiujemy jako choroby mięśnia sercowego, w których jest on strukturalnie i czynnościowo nieprawidłowy, a obserwowane nieprawidłowości nie wynikają z choroby wieńcowej, nadciśnienia tętniczego, wad zastawkowych i wrodzonych wad serca. W 2008 roku Grupa Robocza Chorób Mięśnia Sercowego i Osierdzia ESC zaproponowała nową klasyfikację kardiomiopatii [1], opartą o dwa zasadnicze kryteria:

1. Identyfikacja typu morfologicznego/czynnościowego – kardiomiopatie podzielono na 5 typów morfologicznych i czynnościowych: kardiomiopatię przerostową (HCM), kardiomiopatię rozstrzeniową (DCM), arytmogenną kardiomiopatię prawej komory (ARVC), kardiomiopatię restrykcyjną (RCM) i kardiomiopatie niesklasyfikowane.
2. Określenie postaci choroby (rodzinna/nierodzinna) – w obu postaciach w dalszej kolejności wyodrębnia się kardiomiopatie o znanej przyczynie (np. zidentyfikowany defekt genetyczny, znana przyczyna kardiomiopatii sporadycznej, np. nadużywanie kokainy).

Postać rodzinna odnosi się do występowania u więcej niż jednego członka rodziny tej samej choroby lub fenotypu, który jest (lub mógłby być) spowodowany tą samą mutacją genetyczną.

Większość kardiomiopatii to choroby jednogenowe (tzn. defekt pojedynczego genu wystarcza do wystąpienia danej cechy). Warto pamiętać o tym, że kardiomiopatia jednogenowa może być sporadyczna, kiedy wywołująca ją mutacja jest mutacją de novo, tzn. wystąpiła po raz pierwszy w danej rodzinie (lub na poziomie zarodkowym u jednego z rodziców).

Chorobą o najlepiej poznanym podłożu genetycznym jest najczęstsza kardiomiopatia – kardiomiopatia przerostowa [1-3]. U 2/3 chorych z kardiomiopatią przerostową identyfikuje się defekty genów kodujących białka sarkomerowe (2 najważniejsze geny to MYH7, kodujący łańcuch ciężki beta sercowej miozyny i MYBPC3, kodujący sercowe białko C wiążące miozynę). Obraz kliniczny u chorych z daną mutacją może być modyfikowany przez inne mutacje (ciężki przebieg choroby u chorego z dwoma mutacjami genów kodujących białka sarkomerowe, lżejszy u krewnych z mutacją jednego genu). Zmienna ekspresja w danej rodzinie może być także następstwem wpływu takich czynników, jak np. uprawianie sportu czy współistnienie nadciśnienia tętniczego.

Watkins i wsp. [2] w przystępnie napisanym artykule Dziedziczne kardiomiopatie zwracają uwagę na to, że kardiomiopatia przerostowa może być dziedziczona również w sposób niezgodny z regułą Mendla. Oznacza to z reguły sumujący się u danego pacjenta niekorzystny wpływ kilku genów, których łączna ekspresja może wywołać znaczny przerost mięśnia sercowego. Dziedziczą się one niezależnie od siebie i w związku z tym choroba najczęściej nie występuje w kolejnym pokoleniu. Pacjenci z kardiomiopatią przerostową, bez obciążającego wywiadu rodzinnego prawdopodobnie nie mają zatem patogennej mutacji sarkomerowej.

Kardiomiopatie przerostowa, rozstrzeniowa i restrykcyjna mogą być chorobami allelicznymi. Klasycznym przykładem mogą tu być mutacje genów kodujących białka sarkomeru. I tak mutacja Arg719Gln w MYH7 wywołuje kardiomiopatię przerostową, a mutacja w innym miejscu tego samego genu, np. Ser532Pro, wywołuje kardiomiopatię rozstrzeniową [4]. Kolejną ważną informacją jest ta, że do tej pory nie opisano współistnienia kardiomiopatii przerostowej i rozstrzeniowej w jednej rodzinie, co może być następstwem przeciwstawnych mechanizmów prowadzących odpowiednio do kardiomiopatii przerostowej (nadmierna kurczliwość miofilamentów, nadmierne zużycie energii, zwiększona wrażliwość jednostki kurczliwej na wapń) i kardiomiopatii rozstrzeniowej (zmniejszenie kurczliwości miofilamentów, zmniejszona wrażliwość na wapń). W schyłkowej fazie choroby oczywiście kardiomiopatia przerostowa może prowadzić do rozstrzeni lewej komory i niewydolności serca.

Opisano natomiast współistnienie kardiomiopatii restrykcyjnej i przerostowej w jednej rodzinie u chorych z mutacjami w genie kodującym troponinę I [1,2], dlatego uważa się, że kardiomiopatia restrykcyjna występująca rodzinnie może być częścią spektrum sarkomerowej kardiomiopatii przerostowej. W innych przypadkach rodzinna kardiomiopatia restrykcyjna może być związana z zaburzeniami przewodzenia – wtedy szukamy mutacji genu desminy (ze zwykle towarzyszącymi objawami miopatii mięśni szkieletowych).

Ważnym zagadnieniem, jest to, że dystrofie mięśniowe mogą być chorobami allelicznymi w stosunku do kardiomiopatii. Przykładem może tu być kardiomiopatia rozstrzeniowa. Powszechnie wiadomo, że w dystrofiach Duchenne’a i Beckera dochodzi do zajęcia mięśnia sercowego, ale mutacje w genie kodującym dystrofinę mogą również prowadzić do izolowanego zajęcia serca. Innym przykładem są laminopatie, których spektrum obejmuje zarówno dystrofię Emery-Dreifuss dziedziczoną w sposób autosomalny dominujący, dystrofię obręczowo-kończynową tyb 1B, a także izolowane zajęcie serca [5]. Możliwe jest też współistnienie tych typów laminopatii w jednej rodzinie. Brodsky i wsp. [6] opisali rodzinę, w której stwierdzono delecję jednego nukleotydu w 6 eksonie genu LMNA (960delT). W tej rodzinie stwierdzono następujące fenotypy: izolowana DCM, DCM z objawami dystrofii mięśniowej Emery-Dreifuss dziedziczonej w sposób autosomalny dominujący (EDMD) oraz DCM z objawami dystrofii obręczowo-kończynowej (LGMD), wykazując zmienność obrazu fenotypowego w jednej rodzinie.

W związku z tym u każdego chorego z kardiomiopatią trzeba zebrać wywiad rodzinny dotyczący nie tylko nagłych zgonów, niewydolności serca, konieczności wszczepienia ICD lub stymulatora, ale także wywiad w kierunku chorób mięśni szkieletowych, i obligatoryjnie oznaczyć stężenie CPK, które może być podwyższone bez żadnych objawów klinicznych. Ułatwi nam to rozpoznanie choroby, która może ogólnie dotyczyć mięśni prążkowanych, a w pierwszej kolejności manifestuje się objawami ze strony serca (np. laminopatie, desminopatie, emerynopatie).

Kolejnym interesującym zagadnieniem jest występowanie fenokopii kardiomiopatii. Dany typ morfologiczny/czynnościowy kardiomiopatii może być wywołany odrębnymi przyczynami, choroby mogą mieć różne sposoby dziedziczenia, a także odmienne sposoby leczenia. Takimi przykładami są fenokopie kardiomiopatii przerostowej, np. choroby dziedziczone w sposób sprzężony z chromosomem X (choroba Fabry’ego, choroba Danona), czy też glikogenoza związana z mutacjami genu PRKAG2, podjednostki γ-2 kinazy aktywowanej AMP.

Diagnostyka genetyczna kardiomiopatii jest utrudniona nie tylko przez dużo genów, których mutacje powodują podobny obraz kliniczny (w kardiomiopatii rozstrzeniowej – ponad 40). Obok mutacji patogennych o udowodnionym związku z chorobą (modele doświadczalne, segregacja mutacji z chorobą w danej rodzinie) publikuje się coraz więcej tak zwanych wariantów o nieznanym znaczeniu (variant of unknown significance, VUS), które mogą przyczyniać się do powstania choroby, ale także mogą być bardzo rzadko występującymi w społeczeństwie polimorfizmami.

Zidentyfikowanie mutacji/wariantów genów nie oznacza, że są one odpowiedzialne wyłącznie za rozwój kardiomiopatii i niewydolności serca. Warto tu zacytować pracę hiszpańskich badaczy Garcii i Monserrata [7], którzy przedstawili przypadek chorego ze znaczną rozstrzenią prawej komory (50 mm), diagnozowanego w kierunku kardiomiopatii rozstrzeniowej z dominującym zajęciem prawej komory. Wywiad rodzinny był obciążający w kierunku niewydolności serca. U chorego tego stwierdzono 4 warianty 3 genów kodujących białka desmosomalne, odpowiednio wariant o nieudowodnionej patogenności genu DSG2 kodującego desmogleinę: I85N (g42507C>G lub Ile85Asn), wariant genu dla desmoplakiny DSP prawdopodobnie niepatogenny: A2294G (g42507C>G, Ala2294Gly) oraz 2 polimorfizmy w genie PKP2 kodującym plakofilinę: L366P i IVS12+(13-14)insC.

Przyczyną powiększenia prawej komory i niewydolności serca u tego chorego był najprawdopodobniej częściowo nieprawidłowy spływ żylny, który spowodował przeciek krwi z prawego górnego płata płucnego do żyły głównej górnej, udokumentowany w badaniu angio-MR. To spowodowało wysoki rzut prawego serca, 8 l/min, wyliczony w badaniu MR. Zatem nawet obciążony wywiad rodzinny w kierunku niewydolności serca nie zwalnia nas z obowiązku poszukiwania znanych przyczyn niewydolności serca. Przyczyną uszkodzenia serca u ojca tego pacjenta, która doprowadziła do niewydolności serca, mogło być nadciśnienie tętnicze i niedomykalność aortalna.

Znane są już sytuacje, w których badania genetyczne przynoszą konkretne korzyści kliniczne. Najlepszym przykładem tutaj jest poszukiwanie mutacji LMNA u chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową i zaburzeniami przewodzenia przedsionkowo-komorowego. U chorych z kardiolaminopatiami jedynie profilaktyczne wszczepienie defibrylatora może zapobiec nagłemu zgonowi [5,8].

Piśmiennictwo

1. Elliott P, Andersson B, Arbustini E, et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society Of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2008; 29(2): 270-276.

2. Watkins H, Ashrafian H, Redwood C. Inherited cardiomyopathies. N Engl J Med 2011; 364(17): 1643-56.

3. Charron P, Arad M, Arbustini E, et al. Genetic counselling and testing in cardiomyopathies: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2010; 31(22): 2715-2726.

4. Kamisago M, Sharma SD, DePalma SR, et al. Mutations in sarcomere protein genes as a cause of dilated cardiomyopathy. N Engl J Med 2000; 343(23):1688-1696.

5. Bilińska ZT, Fidziańska A. Laminopatie – problem multidyscyplinarny. Kardiol Pol 2008; 66(3): 335-339.

6. Brodsky GL, Muntoni F, Miocic S, et al. Lamin A/C gene mutation associated with dilated cardiomyopathy with variable skeletal muscle involvement. Circulation 2000; 101(5): 473-6.

7. Garcia DA, Monserrat L. A 46 year-old man with right ventricular dilatation. http://www.escardio.org/communities/Working-Groups/cmp/education/case/Pages/Case-of-the-month-August-2010.aspx

8. Meune C, Van Berlo JH, Anselme F, et al. Primary prevention of sudden death in patients with lamin A/C gene mutations. N Engl J Med 2006; 354(2): 209-210.

Komentarz

dr hab. n. med. Michał Plewka, Katedra i Klinika Kardiologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Genetyczne aspekty kardiomiopatii

Artykuł Watkinsa i wsp., opublikowany w jednym z ostatnich numerów New England Journal of Medicine [1], jest niezwykle cennym podsumowaniem aktualnej wiedzy na temat genetycznych aspektów kardiomiopatii. Wyczerpująco przedstawiono w nim najnowsze odkrycia dotyczące złożonych mechanizmów patogenetycznych dotyczących kardiomiopatii rozstrzeniowej, przerostowej i restrykcyjnej, dostarczając informacji użytecznych w praktyce klinicznej. Przedstawiono także wyniki badań eksperymentalnych i niektórych prób klinicznych dotyczących terapii genowej.

By uzupełnić informacje zawarte w artykule, wspomnieć należy nieco szerzej o uwarunkowanej genetycznie rzadkiej kardiomiopatii, zwanej niescaleniem mięśnia lewej komory (left ventricular noncompaction, LVNC), według Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) zaliczanej do tzw. kardiomiopatii niesklasyfikowanych [2].

Schorzenie to jest wynikiem zaburzenia morfogenezy endomiokardium. W warunkach prawidłowego rozwoju płodowego dochodzi do wygładzenia powierzchni wsierdzia, zaniku beleczek i zatok, służących odżywianiu mięśnia serca we wczesnych stadiach, gdy krążenie wieńcowe nie jest jeszcze rozwinięte. U osób z niescaleniem mięśnia dochodzi do zahamowania prawidłowej embriogenezy. Ustalono, że znaczenie w patogenezie ma gen DTNA (alfa-dystrobrewina) kodujący białko uczestniczące w kompleksie dystrofiny, gen Cypher/ZASP kodujący białko będące elementem prążka Z w mięśniu sercowym oraz gen G4.5 kodujący taffazynę [3].

W obrazie echokardiograficznym mięsień sercowy lewej komory charakteryzuje się dwuwarstwową budową ściany mięśnia sercowego: składa się ze scalonej warstwy nasierdziowej oraz podwsierdziowej niescalonej, o strukturze gąbczastej (stąd inna nazwa: kardiomiopatia gąbczasta) z wyraźnym beleczkowaniem oraz głębokimi zatokami.

Aktualne kryteria rozpoznania niescalenia lewej komory zaproponowali w 2001 roku Jenni i wsp. [4]. Stwierdzenie wszystkich trzech niżej wymienionych objawów w obrazie echokardiograficznym jest podstawą do rozpoznania LVNC:

1. obecność pogrubiałego mięśnia o strukturze dwuwarstwowej ze stosunkiem warstwy niescalonej do scalonej powyżej 2 w końcowej fazie skurczu,
2. obecność zatok w badaniu doplerowskim kodowanym kolorem, komunikujących się z główną jamą lewej komory,
3. brak innych anomalii serca.

Choroba manifestuje się zwykle objawami niewydolności serca, zaburzeniami rytmu serca oraz powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi. Rzadziej stwierdza się nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, głównie migotanie przedsionków, sporadycznie zespół Wolffa-Parkinsona-White’a i zaburzenia przewodzenia (LBBB).

Według klasyfikacji Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego [5] (inaczej niż w klasyfikacji ESC) do kardiomiopatii zaliczono też tzw. kanałopatie: zespół wydłużonego odstępu QT (long QT syndrome, LQTS), zespół skróconego odstępu QT (short QT syndrome, SQTS), zespół Brugadów i polimorficzny katecholaminergiczny częstoskurcz komorowy. Choroby te mają dobrze ustalone podłoże genetyczne.

Osiem dobrze poznanych różnych postaci klinicznych LQT (LQT1-8) związanych jest z genami kodującymi głównie podjednostki sercowych kanałów jonowych. Są to następujące geny: KCNQ1 (LQT1), KCNH2 (LQT2), SCN5A (LQT3), ANKB (LQT4), KCNE1 (LQT5), KCNE2 (LQT6), KCNJ2 (LQT7), CACNA1C (LQT8).

Ostatnio opisano mutację genu dla białka szkieletowego kaweoliny 3 (CAV3), zlokalizowanego na chromosomie 3p25, odpowiedzialną za typ LQT9. Warto pamiętać, że mutacje w genie CAV3 są przyczyną przynajmniej pięciu różnych chorób: dystrofii obręczowo-kończynowej (LGMD 1C), miopatii odsiebnej, miopatii z falowaniem mięśni (rippling muscle disease, RMD), idiopatycznego wzrostu stężenia kinazy kreatyninowej i kardiomiopatii przerostowej.

W typie LQT10 (opisanym dotychczas tylko w jednej rodzinie) stwierdzono mutację genu SCN4B kodującego białko Navβ4. Typ LQT11 charakteryzuje rzadka mutacja genu AKAP9 na chromosomie 7q21-q22 dla białka AKAP9/yotiao, zaś LQT12 gen SNTA1 dla α₁-syntrofiny (chromosom 20q11).

Określenie genotypu zespołu LQT może mieć znaczenie w określaniu ryzyka nagłego zgonu sercowego i wyboru metody leczenia (w tym implantacji kardiowertera-defibrylatora, ICD). Do najgorzej rokujących należą: pacjenci z odstępem QT >500 ms i genotypem LQT1 lub LQT2 oraz mężczyźni z genotypem LQT3. Mniejszym ryzykiem obarczeni są chorzy z odstępem QT >500 ms oraz genotypem LQT3 (u kobiet) i LQT2 (u mężczyzn) oraz kobiety z QT <500 ms i genotypem LQT2.

W zespole skróconego odstępu QT opisano mutację genu KCNH2 kodującego białko HERG. Powoduje ona wzrost aktywności odśrodkowego prądu potasowego IKr. Inne geny związane z fenotypem SQT to: KCNQ1 i KCNJ2.

Zespół Brugadów to wrodzona choroba arytmogenna, dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. W około 20% przypadków podłożem molekularnym zespołu Brugadów jest mutacja w genie SCN5A, kodującym białko Nav1.5 – składową kanału sodowego. Inne opisane do tej pory mutacje dotyczą genów GPD1L, CACNA1C, CACNB2, KCNE3, SCN1Bi prowadzą do zmniejszenia prądu sodowego, ale też kanałów wapniowych oraz potasowych.

Kolejna kanałopatia, polimorficzny katecholaminergiczny częstoskurcz komorowy, dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. Związany jest on z mutacją genu RyR2 – kodującego sercowy receptor rianodynowy. Mutacja ta prowadzi do nadmiernego uwalniania jonów wapnia z siateczki sarkoplazmatycznej podczas stymulacji adrenergicznej. Druga postać – dziedzicząca się w sposób autosomalny recesywny, wynika z mutacji genu CASQ2, kodującego izoformę sercową kalsekwestryny. Mutacje w obrębie CASQ2 zaburzają gromadzenie i uwalnianie jonów wapnia z siateczki sarkoplazmatycznej pod wpływem stymulacji współczulnej.

Na koniec warto wspomnieć o internetowej bazie zawierającej publikacje wyników badań wykonywanych technikami mikromacierzy w bardzo dużych populacjach metodą skanowania genomu (genome-wide association study, GWAS, www.genome.gov) [6]. Obecnie baza obejmuje 1212 badań dotyczących 210 chorób. Przykładem może być opublikowane w czerwcu 2011 roku ciekawe badanie, w którym w grupie 1283 pacjentów z nagłym zgonem sercowym (i ponad 20 000 w grupie kontrolnej) metodą GWAS zidentyfikowano locus BAZ2B na chromosomie 2q24.2 związany z ryzykiem nagłego zgonu sercowego [7].

Piśmiennictwo

1. Watkins H, Ashrafian H, Redwood C. Inherited cardiomyopathies. N Engl J Med 2011; 364(17): 1643-56.

2. Elliott P, Andersson B, Arbustini E, et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2008; 29: 270-276.

3. Gruchała M, Sobiczewski W, Rynkiewicz A. Genetyczne aspekty kardiologii klinicznej – co nowego? [W:] Kasprzak JD, Plewka M (red). Kardiologia – co nowego? Cornetis, Wrocław 2011: 131-133.

4. Jenni R, Oechslin E, Schneider J, et al. Echocardiographic and pathoanatomical characteristics of isolated left ventricular non-compaction: a step towards classification as a distinct cardiomiopathy. Heart 2001; 86: 666-671.

5. Maron BJ, Towbin JA, Thiene G, et al. American Heart Association; Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; Council on Epidemiology and Prevention. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies. An American Heart Association Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of care and outcomes research and functional genomics and translational biology interdisciplinary working groups, and council on epidemiology and prevention. Circulation 2006; 113: 1807-1816.

6. Hindorff LA, Junkins HA, Hall PN, et al. A Catalog of Published Genome-Wide Association Studies. www.genome.gov/gwastudies. Accessed [3.08.2011]

7. Arking DE, Junttila MJ, Goyette P, et al. Identification of a Sudden Cardiac Death Susceptibility Locus at 2q24.2 through Genome-Wide Association in European Ancestry Individuals. PLoS Genet 2011; 7(6): e1002158.