Układ hemostazy jako modulator miażdżycy

Hemostaza jako cel farmakoterapii rozwoju miażdżycy

Twórcą koncepcji udziału hemostazy w patogenezie miażdżycy był austriacki patolog Carl von Rokitansky (jako pierwszy opisał w 1840 roku zapalną naturę miażdżycy). Twierdził, że powodem rozwoju zmian miażdżycowych jest zakrzep wbudowywany w ścianę naczynia tętniczego. Kilkanaście lat później także Rudolf Virchow opisywał płytki miażdżycowe pierwotnie zbudowane z włóknika i elementów morfotycznych krwi. Stał również na stanowisku, że proces zapalny śródbłonka jest kluczowy w inicjacji procesu miażdżycowego. W przeciwieństwie do Carla von Rokitansky’ego uważał jednak, że zapalenie jest pierwotną przyczyną miażdżycy [1]. Dziś już wiemy, że obaj uczeni mieli rację. Miażdżyca jest przewlekłym zapaleniem naczyń krwionośnych, w którym procesy zapalne i zakrzepowe wzajemnie się przeplatają i aktywują.

Przez długie lata udział hemostazy w patogenezie miażdżycy był postrzegany przede wszystkim w aspekcie dramatycznych powikłań zakrzepowych po pęknięciu blaszki miażdżycowej. Wykrycie ekspresji aktywnych białek układu krzepnięcia (czynnik tkankowy [tissue factor, TF], czynnik VII, fibrynogen, fibryna i produkty jej rozpadu) w zmianach miażdżycowych uznano za dowód szerszego niż przypuszczano udziału hemostazy w patogenezie procesu miażdżycowego. Stało się więc oczywiste, że proces zapalny jest kluczowy nie tylko w zapoczątkowaniu i propagacji zmiany miażdżycowej, ale również w patologicznej aktywacji hemostazy. Podobieństwo strukturalne składników odpowiedzi zapalnej i układu krzepnięcia sugeruje równoległą ewolucję obu układów i może wyjaśniać ich złożone interakcje funkcjonalne [2].

Czynniki ryzyka miażdżycy (dyslipidemia, otyłość, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, palenie tytoniu, wiek, menopauza, stres, zakażenia, reumatoidalne zapalenie stawów) mogą wywoływać odpowiedź zapalną, która w myśl obowiązującej obecnie teorii zapoczątkowuje rozwój miażdżycy. Cytokiny zapalne są także głównymi mediatorami aktywacji tych elementów hemostazy, które pełnią ważną rolę w zapoczątkowaniu i propagowaniu zmian miażdżycowych. Pogłębiają dysfunkcję śródbłonka naczyniowego, osłabiają proces fibrynolizy, zwiększają ekspresję i aktywność TF oraz syntezę trombiny, zwiększają ekspresję receptorów aktywowanych przez proteazy (PAR), ułatwiają ekspozycję prokoagulacyjnej powierzchni błon płytek krwi, tłumią funkcję antytrombiny i szlaku białka C. Wreszcie mediatory zapalenia, zaburzając syntezę kolagenu, który stabilizuje blaszkę, i pobudzając proces apoptozy komórek mięśni gładkich, prowadzą do mechanicznego uszkodzenia pokrywy blaszki miażdżycowej, uruchomienia kaskady czynników prozakrzepowych i powstania zakrzepu. Aktywacja hemostazy i osłabienie aktywności naturalnych antykoagulantów w mechanizmie samonapędzającym wzmacniają naczyniowy proces zapalny i w konsekwencji progresję miażdżycy [2]. Dlatego modulacja procesu miażdżycowego przy udziale układu hemostazy związana jest z hemostatycznymi i niehemostatycznymi (prozapalnymi) działaniami białek tego układu. Wyróżnić tu możemy następujące kluczowe etapy. We wczesnych zmianach zapalnych miejscowe wytwarzanie trombiny lub fibryny można wiązać z naturalnym mechanizmem obronnym. Następnie widoczna jest wielopłaszczyznowa rola hemostazy w inicjacji i progresji rozwoju blaszki miażdżycowej, dalej działania białek tego układu, mające strategiczne znaczenie w utrzymaniu lub obniżeniu stabilności blaszki, i etap końcowy, którym jest powikłanie zakrzepowe.

Analizując związek układu hemostazy z miażdżycą, należy zwrócić uwagę na niebagatelną rolę układu fibrynolitycznego. Jego prawidłowe działanie jest ważne w upłynnianiu zakrzepu powstającego po pęknięciu blaszki miażdżycowej. Elementy tego układu mają także wielokierunkowy wpływ na inicjację i rozwój blaszki miażdżycowej. Należą do nich m.in.: rekrutacja i migracja komórek zapalnych, ułatwianie odkładania złogów fibryny, nasilanie działania trombiny, destabilizacja płytki, sprzyjanie tworzeniu zmian zakrzepowych na płytkach miażdżycowych [3]. Trombina wspólnie z TF indukuje ekspresję inhibitora aktywatora plazminogenu typ 1 (PAI-1). PAI-1 jest również uwalniany z aktywowanych płytek krwi. Inhibitor ma działanie prozapalne, aktywuje makrofagi, indukuje proliferację, migrację i apoptozę mięśniówki gładkiej, a także determinuje gromadzenie się macierzy pozakomórkowej w blaszce miażdżycowej. Wszystko to sugeruje jego ważną rolę w regulacji procesu miażdżycowego [3]. Także działanie plazminy wykracza poza upłynnianie zakrzepu i obejmuje wzmocnienie zapalenia i degradację macierzy pozakomórkowej [4]. Fibrynogen i fibryna zwiększają wytwarzanie cytokin prozapalnych i chemokin [3].

W zmianach miażdżycowych u ludzi wykryto zwiększoną ekspresję PAI-1, szczególnie nasiloną u pacjentów z cukrzycą typu 2 [5,6]. O ile badania kliniczne, choć jest ich niewiele, są zgodne i wykazują związek między rozwojem miejscowej miażdżycy a zwiększeniem stężenia PAI-1, to wyniki badań podstawowych są rozbieżne. Aktywatory plazminogenu, tkankowy (t-PA) i urokinazowy (u-PA), wykazują właściwości protekcyjne w modelu myszy z miażdżycą, ale zwiększona ekspresja u-PA w makrofagach, nasilając destrukcję błony środkowej naczynia, zwiększa miażdżycę w mysim modelu (apoE-/-) [7]. Zauważono też nasilenie procesu miażdżycy w modelu myszy (apoE-/-) z dodatkowo wyłączonym genem plazminogenu. Ten wpływ może być wynikiem zwiększonej produkcji fibryny i potęgowanym wzrostem blaszki miażdżycowej [8]. Całkowity brak plazminogenu prowadzi do uszkodzeń wielonarządowych, więc instrumentem do trafnej oceny roli systemu plazminogenu w miażdżycy byłby model z lokalnymi zaburzeniami aktywacji plazminogenu w ścianie naczynia. Dane o roli PAI-1 w progresji miażdżycy w modelach mysich nie są spójne. W modelu myszy z miażdżycą (apoE-/-) i wyłączonym genem dla PAI-1 dostrzeżono paradoksalne zwiększenie rozrostu blaszki miażdżycowej i macierzy pozakomórkowej [7]. W innych modelach uzyskano jednak wyniki przeciwne lub nie obserwowano wpływu na progresję miażdżycy. Rola inhibitorów i aktywatorów układu fibrynolitycznego w procesie miażdżycowym wymaga więc dalszych badań. Należy podkreślić, że układ fibrynolizy w miażdżycy jest brany pod uwagę jako potencjalny cel farmakologicznej modulacji. Doniesiono o skuteczności doustnego antagonisty inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1) w zapobieganiu miażdżycy w modelu zwierzęcym [9].

Autorzy artykułu również podkreślają rozbieżności między wynikami badań podstawowych oraz podstawowych i klinicznych. Ich powodem mogą być takie czynniki, jak: wielofunkcyjność i wielokierunkowość działania hemostatycznych mediatorów miażdżycy, różnorodne i dalekie od patologii ludzkiej modele eksperymentalne, a także podkreślona przez autorów artykułu niedoskonała diagnostyka zmian miażdżycowych. Interpretując wyniki, należy uwzględnić to, że mysz nie tworzy podatnej na całkowite pęknięcie, a typowej w patologii człowieka blaszki miażdżycowej, czego przyczyną jest duże napięcie powierzchniowe w naczyniu o małej średnicy [10]. Rozmiar naczynia i zmiany miażdżycowe determinują warunki przepływu (średnica mysiej aorty jest ok. 200 razy mniejsza niż ludzkiej). Prędkość przepływu krwi i jego pochodna, którą jest naprężenie ścinające, mają znaczenie w aktywacji hemostazy, m.in. indukują prokoagulacyjny fenotyp komórek śródbłonka i zwiększają ekspresję i wzrost TF [11]. Hemostaza gryzoni znacznie różni się od ludzkiej (np. słaba odpowiedź mysich płytek krwi na trombinę) [12]. Badania na zwierzętach prowadzone są w „czystym układzie” z ograniczeniem współtowarzyszących patologii i najczęściej u osobników młodych. Należy jednak podkreślić, że model myszy z miażdżycą (mysz z wyłączonym genem dla apolipoproteiny E rozwija miażdżycę spontanicznie, bez diety wysokocholesterolowej) posiada niekwestionowane zalety, jest uznany za najlepszy model doświadczalnej miażdżycy i stał się cennym narzędziem do badań patofizjologii tej choroby.

Rosnąca wiedza o udziale hemostazy w inicjacji, rozwoju i stabilności blaszki miażdżycowej wskazuje na konieczność poszukiwania nowych strategii ograniczania jej niekorzystnej aktywacji w przebiegu miażdżycy. Promiażdżycowe właściwości trombiny związane są przede wszystkim z pobudzeniem receptorów PAR, których ekspresja wzrasta m.in. na płytkach krwi w trakcie procesu miażdżycowego. Hamowanie działania trombiny dzięki zniesieniu jej pobudzającego wpływu na płytki krwi (blokada receptora PAR-1) stanowi nowy kierunek poszukiwań leków skutecznych w pierwotnej i wtórnej prewencji miażdżycy [13]. Zakończono drugą fazę badań klinicznych (trwają badania fazy trzeciej) z doustnym antagonistą płytkowego receptora PAR-1 aktywowanego trombiną – worapaksarem. Związek okazał się bezpieczny i zmniejszał częstość zawałów serca niezakończonych zgonem u pacjentów z objawami choroby wieńcowej i zaplanowanym zabiegiem PCI. Blokowanie PAR-1 nie jest związane z hamowaniem zależnej od trombiny produkcji fibryny, dzięki temu nie obserwuje się powikłań krwotocznych. Szczególnie interesujące z punktu widzenia ograniczania promiażdżycowych właściwości trombiny, wykraczające poza hamowanie aktywacji płytek krwi, są wyniki badań przedklinicznych antagonisty PAR-1 (E-5555). Hamował on uwalnianie sCD40L (rozpuszczalny ligand receptora CD40) z płytek ludzkich oraz interleukiny 6 i selektyny P z komórek mięśniówki gładkiej tętnicy wieńcowej i komórek śródbłonka [13].

Ostatnie dwie dekady były okresem dynamicznych badań obejmujących wpływ inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I), statyn i antagonistów receptora dla angiotensyny (AT1A) na układ hemostazy. Działania przeciwpłytkowe, profibrynolityczne, antykagulacyjne i ochronne na śródbłonek, a nie wyłącznie spadek stężenia cholesterolu czy wpływ hipotensyjny, stanowią o potencjale przeciwmiażdżycowym tych leków. Dowody świadczące o możliwości ich farmakologicznego oddziaływania na proces miażdżycowy via hemostaza zebrano w tabeli. Należy podkreślić, że istnieją różnice w sile i mechanizmach działania na hemostazę między lekami w danej grupie. Wpływ leków może być pośredni, np. przez wzrost biodostępności tlenku azotu i prostacykliny w śródbłonku naczyniowym. Molekuły te charakteryzują się, szeroko opisanym w piśmiennictwie, działaniem przeciwpłytkowym, profibrynolitycznym i antykoagulacyjnym. Szczegółowa wiedza dotycząca wpływu poszczególnych leków kardiologicznych na hemostazę może zaowocować optymalnym wyborem leku w określonej sytuacji klinicznej. Dlatego konieczna wydaje się szersza ocena wybranych elementów hemostazy w badaniach klinicznych.

PAR-1– receptor aktywowany proteazą typu 1, PPAR – receptor aktywowany proliferatorami peroksysomów, TF – czynnik tkankowy, t-PA – tkankowy aktywator plazminogenu, PAI-1 – inhibitor aktywatora plazminogenu typu 1, vWF – czynnik von Willebranda, TFPI – inhibitor zależnej od czynnika tkankowego drogi krzepnięcia, TxA2/PGH2 – receptor tromboksanowo-prostaglandynowy.

Klinicznym objawem stabilizacji blaszek miażdżycowych pod wpływem przewlekłego leczenia ACE-I i statynami jest zmniejszenie częstości występowania powikłań sercowo-naczyniowych. Istotne zatem są pytania, czy i w jakim stopniu modyfikacja hemostazy przekłada się na kliniczną poprawę i ograniczenie zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz czy wyniki badań klinicznych (np. ASCOT-LLA, EUROPA, HOPE, LIFE) to potwierdzają? Współczesna wiedza dowodzi, że wpływ wspomnianych leków na hemostazę może być istotny w hamowaniu rozwoju miażdżycy i jej poważnych klinicznie powikłań zakrzepowych.

Wobec złożoności oddziaływań między hemostazą a miażdżycą wydaje się, że farmakologiczna modulacja hemostazy w miażdżycy ma ogromny potencjał terapeutyczny i może przynieść większą korzyść niż tylko eliminacja klasycznych czynników ryzyka miażdżycy. Najbardziej właściwą opcją terapeutyczną wydają się leki o działaniu wielokierunkowym, które hamowałyby rozwój miażdżycy we wczesnym okresie, a także zmniejszały ryzyko uszkodzenia blaszek. Leki działające wybiórczo mogą być szczególnie dobrym narzędziem farmakologicznym w badaniach nad rolą hemostazy w inicjacji, rozwoju i stabilizacji blaszek miażdżycowych.

Badania naukowe autora artykułu komentowanego na łamach Kardiologii po Dyplomie są finansowane z grantu Unii Europejskiej imienia Marii Skłodowskiej-Curie, wielkiej polskiej uczonej, która 100 lat temu otrzymała Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii za odkrycie polonu i radu. Właśnie rok 2011 został ustanowiony jej imieniem także za działalność naukową, która dała początek współczesnej terapii onkologicznej i przyczyniła się do światowego rozwoju nauk medycznych. Z dumą i radością dzielę się z Państwem tą refleksją.

Piśmiennictwo

1. Mayerl C, Lukasser M, Sedivy R, et al. Atherosclerosis research from past present – on the track of two pathologists with opposing views, Carl von Rokitansky and Rudolf Virchow. Virchows Arch 2006; 449: 96-103.

2. Esmon CT. The interactions between inflammation and coagulation. Br J Haematol 2005; 131: 417-430.

3. Fay WP, Garg N, Sunkar M. Vascular functions of the plasminogen activation system. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 1231-1237.

4. Lijnen HR. Plasmin and matrix metalloproteinases in vascular remodeling. Thromb Haemost 2001; 86: 324-333.

5. Arenillas JF, Alvarez-Sabín J, Molina CA, et al. Progression of symptomatic intracranial large artery atherosclerosis is associated with a proinflammatory state and impaired fibrinolysis. Stroke 2008; 39: 1456-1463.

6. Aso Y. Plasminogen activator inhibitor (PAI)-1 in vascular inflammation and thrombosis. Front Biosci 2007; 12: 2957-2966.

7. Luttun A, Lupu F, Storkebaum E, et al. Lack of plasminogen activator inhibitor-1 promotes growth and abnormal matrix remodeling of advanced atherosclerotic plaques in apolipoprotein E-deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 499-505.

8. Xiao Q, Danton MJ, Witte DP. Plasminogen deficiency accelerates vessel wall disease in mice predisposed to atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 10335-10340.

9. Liu J, Antrilli T, Elokdah H, et al. Inhibition of plasminogen activator inhibitor-1 protects against atherosclerosis progression in apolipoprotein E-deficient mice. Blood 2004; 102: 148-III.

10. Jawień J, Nastałek P, Korbut R. Mouse models of experimental atherosclerosis. J Physiol Pharmacol 2004; 55: 503-517.

11. Malek AM, Alper SL, Izumo S. Hemodynamic shear stress and its role in atherosclerosis. JAMA 1999; 282: 2035-2042.

12. Siller-Matula JM, Plasenzotti R, Spiel A, et al. Interspecies differences in coagulation profile. Thromb Haemost 2008; 100: 397-404.

13. White HD. Oral antiplatelet therapy for atherothrombotic disease: current evidence and new directions. Am Heart J 2011; 161: 450-461.

14. Serebruany VL, Miller M, Pokov AN, et al. Effect of statins on platelet PAR-1 thrombin receptor in patients with the metabolic syndrome (from the PAR-1 inhibition by statins [PARIS] study). Am J Cardiol 2006; 97: 1332-1336.

15. Ali FY, Armstrong PC, Dhanji AR, et al. Antiplatelet actions of statins and fibrates are mediated by PPARs. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29: 706-711.

16. Colli S, Eligini S, Lalli M, et al. Vastatins inhibit tissue factor in cultured human macrophages. A novel mechanism of protection against atherothrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 265-272.

17. Morishita E, Minami S, Ishino C, et al. Atorvastatin reduces plasma levels of factor VII activity and factor VII antigen in patients with hyperlipidemia. J Atheroscler Thromb 2002; 9: 72-77.

18. Undas A, Brummel KE, Musial J, et al. Simvastatin depresses blood clotting by inhibiting activation of prothrombin, factor V, and factor XIII and by enhancing factor Va inactivation. Circulation 2001; 103: 2248-2253.

19. Masamura K, Oida K, Kanehara H, et al. Pitavastatin-induced thrombomodulin expression by endothelial cells acts via inhibition small G proteins of the Rho family. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 512–517.

20. Walter T, Szabo S, Suselbeck T, et al. Effect of atorvastatin on haemostasis, fibrinolysis and inflammation in normocholesterolaemic patients with coronary artery disease: a post hoc analysis of data from a prospective, randomized, double-blind study. Clin Drug Investig 2010; 30: 453-460.

21. Krysiak R, Gdula-Dymek A, Bachowski R, et al. Pleiotropic effects of atorvastatin and fenofibrate in metabolic syndrome and different types of pre-diabetes. Diabetes Care 2010; 33: 2266-2270.

22. Brecher AS, Murrey SJ, Gray KD, et al. Anticoagulant activity of captopril. J Cardiovasc Pharmacol 2008; 51: 99-105.

23. Soejima H, Ogawa H, Yasue H, et al. Effects of enalapril on tissue factor in patients with uncomplicated acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1996; 78: 336-340.

24. Napoleone E, Di Santo A, Camera M, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors downregulate tissue factor synthesis in monocytes. Circ Res 2000; 86: 139-143.

25. Rosei EA, Rizzoni D, Muiesan ML, et al. Effects of candesartan cilexetil and enalapril on inflammatory markers of atherosclerosis in hypertensive patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Hypertens 2005; 23: 435-444.

26. Ferrari R, Fox K. Insight into the mode of action of ACE inhibition in coronary artery disease: the ultimate EUROPA story. Drugs 2009; 69: 265-277.

27. Grothusen C, Umbreen S, Konrad I, et al. EXP3179 inhibits collagen-dependent platelet activation via glycoprotein receptor-VI independent of AT1-receptor antagonism: potential impact on atherothrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27: 1184-1190.

28. Montón M, Jiménez A, Núñez A, et al. Comparative effects of angiotensin II AT-1-type receptor antagonists in vitro on human platelet activation. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 35: 906-913.

29. Makris TK, Stavroulakis GA, Krespi PG, et al. Fibrinolytic/hemostatic variables in arterial hypertension: response to treatment with irbesartan or atenolol. Am J Hypertens 2000; 13: 783-788.

Komentarz

prof. dr hab. n. med. Anetta Undas, Instytyt Kardiologii Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

Dwa oblicza aktywacji układu krzepnięcia w miażdżycy

Artykuł Borissoffa i wsp. [1] stanowi świetny przegląd współczesnej wiedzy o fizjologii i patofizjologii hemostazy oraz jej związkach z miażdżycą, a zwłaszcza z zapaleniem w ścianie naczynia. Rozumiejąc aterotrombozę jako szersze pojęcie, obejmujące właśnie udział płytek i białek osoczowego układu krzepnięcia od pierwszych etapów rozwoju miażdżycy po jej groźne par excellence zakrzepowo-zatorowe powikłania, podsumowuje mechanizmy, na drodze których aktywacja krzepnięcia bierze udział w rozwoju miażdżycy.

Najciekawszy i nowy pogląd przedstawiony w artykule dotyczy moim zdaniem rzeczywistej roli aktywacji krzepnięcia i wzmożonej produkcji trombiny w miażdżycy. Niedawny paradygmat dotyczący związku między hemostazą a miażdżycą brzmiał: zwiększenie aktywności układu krzepnięcia, prowadząc do zwiększenia produkcji trombiny i aktywności płytek krwi, nasila rozwój miażdżycy na wszystkich jej etapach i sprzyja występowaniu jej powikłań zakrzepowo-zatorowych. W ostatnich latach ten pogląd ulega stopniowej i zaskakującej ewolucji. Pojawiła się bowiem kontrowersyjna hipoteza. Sugeruje ona, że zwiększenie aktywności układu krzepnięcia w obrębie zmiany miażdżycowej, a także we krwi krążącej, stanowi do pewnego stopnia mechanizm korzystny, ograniczający rozwój blaszki i stabilizujący ją głównie przez zmniejszenie nacieku zapalnego w ścianie i nasilenie włóknienia.

Sprawę na dobre rozpoczęła publikacja grupy Isermanna z Heidelbergu, która ukazała się w Circulation w 2009 roku. Na modelu mysim z hipercholesterolemią (apoE–/–) i wrodzoną nadkrzepliwością (czynnik V Leiden, FVL+/+) udowodniono, że w warunkach hiperlipidemii przy nadkrzepliwości (czynnik V Leiden to najczęstsza genetycznie uwarunkowana przyczyna nadkrzepliwości u osób rasy białej, występująca u 5% populacji ogólnej i zwiększająca 2-3-krotnie ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej; mutacja ta spowalnia inaktywację czynnika V przez aktywne białko C, co sprzyja zwiększonej produkcji trombiny) rozwijają się co prawda większe blaszki miażdżycowe, ale jednocześnie zachodzi wyraźna przebudowa odśrodkowa tętnicy bez zwężenia światła, a blaszki mają korzystne cechy, tzn. mniej makrofagów, mniej obszarów martwicy, więcej komórek mięśni gładkich, a zatem więcej macierzy pozakomórkowej [2]. Podstawowego mechanizmu tych korzystnych zmian w morfologii upatrywano w upośledzeniu transmigracji monocytów do błony wewnętrznej wskutek zmniejszonej produkcji trombiny, która aktywując receptor aktywowany przez proteazy typu 1 (PAR-1), nasila to zjawisko, kluczowe dla początku miażdżycy. Co ważne, antykoagulacja znosi to działanie trombiny przynajmniej u myszy, co może sugerować niekorzystne oddziaływanie zahamowania trombinogenezy w początkowej fazie miażdżycy [2]. Wobec braku jednoznacznych danych na proaterogenne działanie nadkrzepliwości krwi, pojawił się mocny głos wskazujący, że produkcja trombiny jest na etapie inicjacji miażdżycy korzystna. Wiadomo ponadto, że białka układu krzepnięcia, takie jak protrombina, czynnik VII, X itp., są produkowane w komórkach znajdujących się w blaszce, zwykle w makrofagach i komórkach mięśni gładkich ścian naczyń. W 2010 roku Borisoff i wsp. [3] pokazali, że ekspresja czynnika tkankowego, protrombiny, czynnika X i XII oraz potencjał trombinowy tkanki w fazie inicjacji zmiany miażdżycowej jest większa niż w stabilnej zaawansowanej blaszce. Ograniczeniem tej intrygującej hipotezy jest fakt, że najmocniejszym argumentem na rzecz tej koncepcji jest badanie przeprowadzone u 138 chorych ze zwężeniem tętnicy szyjnej o co najmniej 35% światła naczynia opublikowane na łamach Thrombosis and Haemostasis w 2008 roku [4]. Wykazano w nim, że zwiększona echogeniczność blaszek miażdżycowych w tętnicach szyjnych koreluje liniowo ze zwiększonymi stężeniami markerów produkcji trombiny w osoczu [4], a nie, jak się spodziewano, z blaszkami „dużego ryzyka” o małej echogeniczności, które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem incydentów niedokrwienia mózgu w obserwacji odległej [5], i cechują się większą zawartością obszarów bogatych w pozakomórkowy cholesterol i jego estry oraz ubogimi w kolagen w części od światła naczynia. Okazało się także, że stężenia markerów powstawania trombiny w osoczu nie wiążą się ze stopniem zwężenia tętnic szyjnych. Wsparciem dla tych zaskakujących obserwacji jest szwedzkie badanie z 2010 roku, pokazujące, że zwiększona produkcja trombiny odzwierciedlona przez wzmożoną aktywację przez trombinę

antykoagulacyjnego układu białka C, charakteryzuje pacjentów ze zwężeniem tętnic szyjnych i blaszkami o zwiększonej echogeniczności i nie wykazuje zależności od czasu, jaki upłynął od incydentu niedokrwienia mózgu [6]. Chociaż te ostatnie spostrzeżenia mogą jednocześnie sugerować upośledzoną aktywację białka C na przykład wskutek zaburzonej czynności receptorów dla trombomoduliny na uszkodzonym śródbłonku zmienionych miażdżycowo tętnic, wyniki te sugerują, że układ krzepnięcia, z trombiną na czele, wykazującą liczne plejotropowe działania, ma swoje Janusowe oblicze. Nie tylko niekorzystne, ale także te sprzyjające ograniczaniu postępu zapalenia, nacieków komórkowych i aktywacji układu immunologicznego w ścianie tętnicy. Dalsze badania, zwłaszcza u ludzi z wykorzystaniem np. wirtualnej histologii i rezonansu magnetycznego, mogą pomóc wyjaśnić rolę białek układu krzepnięcia na różnych etapach rozwoju blaszek miażdżycowych o tak zróżnicowanej morfologii, jak dokumentują to analizy choćby autopsyjne u ludzi.

Czy czegoś brakuje w tym artykule poglądowym? Niewiele uwagi poświęcono roli nieprawidłowej struktury i czynności sieci fibryny w zakrzepie. Coraz więcej danych wskazuje, że osoby z tendencją do tworzenia zbitych sieci fibryny z utrudnionym transportem białek uczestniczących w fibrynolizie wykazują zwiększone ryzyko występowania zaawansowanej miażdżycy oraz jej powikłań, takich jak zawał mięśnia sercowego i udar niedokrwienny mózgu [7]. W marcu 2011 roku współpraca francusko-amerykańska przyniosła analizę skrzeplin uzyskanych w czasie trombektomii wykonywanej u chorych z zawałem z uniesieniem odcinka ST [8]. Wbrew tradycyjnemu przekonaniu o bogatopłytkowych zakrzepach tętniczych udokumentowano, że 60% masy zakrzepu zamykającego światło tętnicy wieńcowej stanowi fibryna, a ilość jej wzrasta dwukrotnie z każdą godziną od początku bólu zawałowego (czas od początku objawów, w przedziale od 1 do 12 godzin, to główny czynnik determinujący skład zakrzepu u chorych ze świeżym zawałem serca). Co więcej, obecność zaktywowanych płytek spada z ok. 20% masy zakrzepu do 3 godzin od początku bólu do ok. 9%, gdy od początku zawału minęło ponad 6 godzin, ale ich obecność sprzyja tworzeniu zbitej sieci fibryny w obrębie zakrzepu [8]. Płytki są potrzebne w pierwszych minutach po uszkodzeniu blaszki, inicjują zakrzepicę, ale potem dominującą rolę odgrywa fibryna.

Wpływ zmienionej struktury fibryny również wydaje się mieć dwa oblicza. Tendencja do tworzenia zbitych sieci fibryny o cienkich włóknach trudno poddających się proteolizie przez plazminę może sprzyjać sprawnemu „gojeniu się” pękniętych blaszek miażdżycowych, a wiadomo, że np. w świeżym zawale można stwierdzić zwykle 2-3 inne uszkodzone blaszki, a zaawansowane zmiany miażdżycowe zawierają wiele śladów po bezobjawowo przebytych przerwaniach ciągłości pokrywy blaszek w tętnicach szyjnych lub wieńcowych. Najpewniej manifestacje kliniczne lub ich brak zależą od delikatnej równowagi rządzącej hemostazą i odpowiadającej za mniej lub bardziej sprawną odpowiedź na wewnątrznaczyniowe uszkodzenie. Niewątpliwie choroby współistniejące i leki modyfikują tę odpowiedź. Jeśli uwzględni się podłoże genetyczne tych efektów, obserwuje się skomplikowaną sieć zależności, której zbadanie zajmie kolejne pokolenia badaczy.

Piśmiennictwo

1. Borissoff JI, Spronk HM, ten Cate H. The hemostatic system as a modulator of atherosclerosis. N Engl J Med 2011; 364 (18): 1746-1760.

2. Seehaus S, Shahzad K, Kashif M, et al. Hypercoagulability inhibits monocyte transendothelial migration through protease-activated receptor-1-, phospholipase-Cbeta-, phosphoinositide 3-kinase-, and nitric oxide-dependent signaling in monocytes and promotes plaque stability. Circulation 2009; 120 (9): 774-784.

3. Borissoff JI, Heeneman S, Kilinç E, et al. Early atherosclerosis exhibits an enhanced procoagulant state. Circulation 2010; 122 (8): 821-830.

4. With Notø AT, Mathiesen EB, Østerud B, et al. Increased thrombin generation in persons with echogenic carotid plaques. Thromb Haemost 2008; 99 (3): 602-608.

5. Mathiesen EB, Bønaa KH, Joakimsen O. Echolucent plaques are associated with high risk of ischemic cerebrovascular events in carotid stenosis: the Tromsø study. Circulation 2001; 103 (17): 2171-2175.

6. Kölbel T, Goncalves I, Dias N, et al. Coagulation activation and ultrasound characteristics in patients with carotid artery disease. Thromb Res 2010; 125 (2): 171-177.

7. Undas A, Ariens RAS. Fibrin clot structure and function: a role in the pathophysiology of arterial and venous thromboembolic diseases. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011 (w druku).

8. Silvain J, Collet JP, Nagaswami C, et al. Composition of coronary thrombus in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2011; 57 (12): 1359-1367.