Piracetam – koncepcja wzmocnienia mózgu

Wcześniej Giurgea zsyntetyzował cykliczny analog kwasu γ-aminomasłowego (GABA) – piracetam, który był pierwowzorem dla leków nootropowych.

Leki nootropowe według Giurgei to związki, które wybiórczo wpływają na wyższą integratywną aktywność kresomózgowia: poprawiają pamięć i uczenie, chronią przed czynnikami zakłócającymi uczenie, takimi jak np. hipoksja czy elektrowstrząsy, chronią mózg przed fizycznymi i chemicznymi uszkadzaczami, np. skopolaminą, zwiększają skuteczność korowych i podkorowych mechanizmów kontroli, a przy tym nie wywołują sedacji ani chaotycznej aktywacji psychoruchowej oraz są bardzo bezpieczne. Nowszą i dokładniejszą ich definicję podano w 1979 roku. Według niej są to związki przenikające przez barierę krew-mózg i bezpośrednio poprawiające metabolizm mózgu, nie poprawiają natomiast przepływu mózgowego, a przy tym wpływają na aktywność elektroencefalograficzną i, co zgodne z kryteriami Giurgei, mają bardzo ograniczone działania niepożądane.

Leki nootropowe zasadniczo dedykowane są osobom z deficytami funkcji neuropoznawczych, tj. zespołami otępiennymi, stanami po udarze mózgu, schizofrenią czy ADHD (zespół nadpobudliwości z deficytem uwagi). Jednak jest to koncepcja budząca znacząco szersze zainteresowanie wśród ludzi całkowicie zdrowych, ale pragnących usprawnienia mózgu. Są wśród nich m.in. uczniowie i studenci, żołnierze czy przedstawiciele zawodów wymagających długotrwałej dyspozycyjności, np. lekarze. Upowszechnienie dostępności leków nootropowych, gdyby takie istniały, jest naturalnie problemem bioetycznym i ma zarówno gorących orędowników, jak i zagorzałych przeciwników (Greely H i wsp. Towards responsible use of cognitive-enhancing drugs by the healthy. Nature 2008;456:702-5 oraz dyskusja z autorami artykułu w „Nature” 2009;457).

Ryc. 3. Ernst Jünger, który wymyślił „psychonautów”.

My, psychonauci od wieków

Niemiecki pisarz Ernst Jünger (1895-1998) (ryc. 3), eksperymentujący z różnymi substancjami psychoaktywnymi, używał terminu „psychonauci” do opisu ludzi w odmiennych stanach świadomości pod wpływem różnych substancji chemicznych. Ludzkość zawsze i wszędzie stosowała modyfikatory funkcji mózgu. Jednym z wymarzonych celów było poprawianie pamięci i usprawnianie uczenia, czyli ogólnie podnoszenie poziomu inteligencji.

Już starożytni Chińczycy używali wyciągu z liści miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) dla uzyskania jasności umysłu. Hindusi mieli natomiast ajurwedyjskie adaptogeny – związki mające zwiększać zdolności przystosowawcze organizmu poprzez wzmocnienie jego odpowiedzi na czynniki stresujące różnego pochodzenia. Najpopularniejszym adaptogenem jest korzeń żeń-szenia właściwego (Panax ginseng).

Tak jak mózgi starożytności, tak również współczesne mają zapotrzebowanie na wzmocnienie funkcji. Istotne przemiany w tym zakresie przyniosły lata 60. XX wieku. Filozof i pisarz Timothy Leary (1920-1996), ikona amerykańskiej kultury w latach 60. i jeden z głównych inicjatorów ruchu hippisowskiego, uważał, że drogą do korzystnego poszerzenia świadomości jest stosowanie środków psychodelicznych. Tymczasem naukowcy szli inną drogą.

Dr Corneliu Giurgea

W 1923 roku w Rumunii w rodzinie żydowskiego pochodzenia urodził się Corneliu Giurgea. Z kolei w 1928 roku belgijski biznesmen Emmanuel Janssen ufundował Union Chimique Belge (UCB) z siedzibą w Brukseli. Pierwotnie była to firma wytwarzająca chemikalia dla przemysłu, ale mająca także mały oddział farmaceutyczny.

Corneliu Giurgea ukończył studia medyczne na Uniwersytecie w Bukareszcie, gdzie potem przez kilka lat wykładał. Tytuł doktorski uzyskał na Pierwszym Petersburskim Krajowym Uniwersytecie Medycznym im. Pawłowa. Tam także zrobił specjalizację z psychologii. Następnie kontynuował badania w University of Rochester i na belgijskim Katolickim Uniwersytecie w Louvain.

W końcu Emmanuel Janssen zatrudnił go także w UCB na stanowisku szefa Zakładu Neurofarmakologii. Już wtedy UCB miało za sobą wprowadzenie na rynek hydroksyzyny, czyli niebenzodiazepinowego leku ataraktycznego, co jednocześnie dostarczyło środków do kontynuacji prac rozwojowych nowych leków. Kierując niewielkim zespołem chemików, neurofarmakologów i psychologów, zaczął prace nad syntezą nowych, całkowicie syntetycznych leków uspokajająco-nasennych.

Droga porażka?

W latach 50. ustalono, że głównym hamującym neuroprzekaźnikiem mózgu jest kwas γ-aminomasłowy (GABA). Związek ten znalazł się w centrum zainteresowania zespołu Giurgei w UCB. W 1964 roku naukowcy zsyntetyzowali cykliczne analogi GABA, po których spodziewano się hamującego działania zbliżonego do naturalnego prekursora. Nikt wówczas nie przewidywał rzeczywistego profilu działania jednego z tych nowych związków o nazwie UCB 6215. Badania na modelach zwierzęcych (szczury i króliki) pokazały, że związki te nie mają działania sedatywnego. Okazało się, że mimo strukturalnego podobieństwa cykliczne analogi nie wpływają na aktywność układu GABA-ergicznego ośrodkowego układu nerwowego.

Sam Giurgea tak potem opisywał ten etap swoich prac w publikacji pt. „The nootropic concept and its prospective implications” (Drug. Dev. Res. 1982;2:441-4): „Na początku mieliśmy całkowicie błędną hipotezę, że cykliczne analogi GABA będą miały działanie uspokajająco-nasenne, przez dostarczenie «dodatkowej porcji» hamowania OUN”.

Mimo to zespół Giurgei był zdeterminowany, żeby drogą porażkę przekształcić w sukces.

Niespodziewany sukces

Jeden z analogów GABA – związek UCB 6215 miał nieoczekiwane działanie farmakologiczne, a mianowicie hamował oczopląs pochodzenia przedsionkowego u królików. Przy tym był bardzo bezpieczny dla zwierząt w testach toksyczności. Co interesujące, ze względu na bezprecedensowe bezpieczeństwo nie ustalono wartości LD50 dla piracetamu, czyli takiej dawki, która powoduje śmierć 50 proc. zwierząt w badaniach jego ostrej toksyczności. Pozostałe zsyntetyzowane cykliczne analogi GABA były zupełnie inertne w przedklinicznych testach farmakologicznych.

Mimo negatywnych obserwacji u zwierząt w latach 1965-1966 rozpoczęto testowanie sedatywnego efektu UCB 6215 u ludzi. Badania te, czego można się było spodziewać, zakończyły się konkluzją, że UCB 6215 takiego działania nie ma. Jeden z zespołów klinicznych zaobserwował natomiast intrygujący efekt stosowania UCB 6215 u osób po wstrząśnieniu mózgu. Po miesiącu stosowania UCB 6215 wykazano znacząco szybszy powrót pamięci u osób po wstrząśnieniu mózgu niż w grupie kontrolnej bez takiej ekspozycji. Naturalnie „lepsze myślenie”, paradoksalna aktywacja poznawcza, a nie hamowanie OUN zainteresowały badaczy.

Kolejne badanie kliniczne z udziałem dzieci chorych na padaczkę zakończyło się nieprecyzyjnym wnioskiem, że „(związek UCB 6215) powoduje pewną poprawę funkcji poznawczych”. W ten sposób coraz śmielej tworzyła się koncepcja prokognitywnego działania tego związku.

W 1971 roku firma UCB wprowadziła do lecznictwa piracetam (UCB 6215) pod handlową nazwą Nootropyl. Był to pierwszy tzw. lek nootropowy, którego profil działania klinicznego zainspirował Giurgeę do stworzenia tej właśnie nazwy dla nowej farmakologicznie kategorii terapeutycznej.

Inteligentny lek

W 1979 roku w „Psychopharmacology” (Berl) opublikowano wyniki badania o przełomowym znaczeniu, w którym uczestniczyli zdrowi ochotnicy w wieku studenckim z Braine-l’Alleud w Belgii (Dimond SJ, Brouwers EM. Increase in the power of human memory in normal man through the use of drugs. Psychopharmacology [Berl] 1976;49:307-9). W sposób randomizowany podzielono ich na dwie grupy, w których analizowano efekty metodą podwójnie ślepej próby; pierwszej grupie uczestników podawano codziennie trzy razy po cztery kapsułki piracetamu po 400 mg, a druga była grupą kontrolną. Efekty kognitywne oceniano wstępnie po siedmiu dniach, nie stwierdzając żadnych różnic. Natomiast po 14 dniach stwierdzono istotne usprawnienie zdolności werbalnych i pamięci roboczej u osób otrzymujących piracetam. Tym samym spozycjonowano piracetam jako usprawniacz pamięci dla każdego, którego efekt nie jest przy tym natychmiastowy, ale wymaga przewlekłego stosowania, swoistego kumulowania się wpływu na OUN.

Nootropyl był wielkim sukcesem komercyjnym firmy UCB. Jego stosowanie stało się powszechne wśród osób z deficytami poznawczymi, w wieku podeszłym, ale także wśród całkowicie zdrowych. Choć był to do niedawna lek „bez mechanizmu działania” – niejasny był jego wpływ na OUN – to wydawało się, że jest spełnieniem marzeń o długotrwałym ulepszeniu inteligencji. Idea środków nootropowych wyszła poza ramy koncepcji naukowej, wielkie koncerny farmaceutyczne zaangażowały się w rozwój nowych leków nootropowych, a sama idea trafiła do świadomości masowej, w której spopularyzowane substancje tego typu nazwano inteligentnymi lekami (smart drugs).

Warto też dodać, że obecnie przypisuje się piracetamowi rolę pozytywnego modulatora receptorów AMPA dla aminokwasów pobudzających, a więc dołączył do leków o receptorowym mechanizmie działania.

Jeszcze na początku XXI wieku w metaanalizach wpływu piracetamu na funkcje poznawcze nadal wyrażano ostrożny optymizm co do jego tzw. działania nootropowego. Na podstawie sześciu randomizowanych badań klinicznych z udziałem chorych z różnymi typami otępienia (n = 477) Flicker i Grimley Evans stwierdzili poprawę w skali oceny globalnej CGIS (Global Impression of Change) (Piracetam for dementia or cognitive impairment: Cochrane Review. Cochrane Library, 2004, John Wiley & Sons). Ci sami autorzy w aktualizacji przeglądu z 2012 roku, do którego włączyli 24 badania z udziałem tych samych co poprzednio grup pacjentów (n = 11 959), potwierdzili co prawda poprawę w skali CGIS, ale brak wpływu piracetamu na bardziej specyficzne parametry oceny funkcji poznawczych, takie jak pamięć natychmiastowa, pamięć późna, zdolności werbalne, zdolności wzrokowo-przestrzenne czy punktacja w popularnej skali mini-mental, czyli Krótkiej Skali Oceny Stanu Psychicznego (MMSE) (Piracetam for dementia or cognitive impairment: Cochrane Review. Cochrane Library, 2012, John Wiley & Sons). Ich zdaniem nie ma zatem udokumentowanych przesłanek uzasadniających zalecanie piracetamu osobom z zaburzeniami funkcji poznawczych.

W poszukiwaniu choroby

Piracetam bywa stosowany także w zawrotach głowy, miokloniach korowych, dysleksji, dysgrafii, dyspraksji czy anemii sierpowatokrwinkowej, a badany był także w wielu różnych innych stanach chorobowych, w których brak skutecznej farmakoterapii. Krytycy piracetamu, wymieniając długą listę wskazań do jego zastosowania, nazywają go „lekiem poszukującym choroby”. Wraz z piracetamem choroby szukają jego pochodne z podgrupy 1 tzw. racetamów: pramiracetam i fenylpiracetam. W odróżnieniu od nich niewątpliwie swoją chorobę znalazły natomiast racetamy podgrupy 2, do których należą działające przeciwpadaczkowo lewetyracetam, seletracetam i brywaracetam.