Drobnokomórkowy rak płuca

Stosowanie tej metody równocześnie z chemioterapią jest skuteczniejsze niż wykorzystywanie jej w ramach leczenia następczego. Co więcej, jeżeli radioterapię klatki piersiowej wdroży się na początku postępowania leczniczego, wskaźniki wydłużonego przeżycia są wyższe. Niezależnie od stopnia zaawansowania choroby nie wykazano znamiennych korzyści ze zwiększenia dawki czy częstości podawania chemioterapeutyków, zmian w schemacie stosowania (np. schemat naprzemienny lub sekwencyjny) różnych leków tej grupy czy zastosowania chemioterapii podtrzymującej. Profilaktyczna radioterapia czaszki zapobiega zajęciu ośrodkowego układu nerwowego i może poprawić wskaźniki przeżycia. W Japonii i niektórych innych krajach azjatyckich standardowym schematem postępowania jest stosowanie irynotekanu w skojarzeniu z cysplatyną. Badania kliniczne nie wykazały, aby leczenie talidomidem, gefitynibem, imatynibem, temsyrolimusem czy inhibitorami farnezyltransferazy było skuteczne. Wstępne wyniki uzyskane w badaniach nad innymi, nowymi lekami, takimi jak bewacyzumab, są obiecujące. Obecnie trwają badania z udziałem większej liczby chorych. W 2007 r. w USA rozpoznano 213 380 przypadków raka płuc, z czego 160 390 zakończyło się zgonem. Drobnokomórkowy rak płuca (SCLS – small cell lung cancer) stanowi ok. 15% nowo rozpoznanych przypadków nowotworów płuca identyfikowanych każdego roku i jest przyczyną blisko 25% zgonów rocznie. W USA w ciągu ostatnich kilku dziesięcioleci wskaźniki całkowitej zachorowalności i umieralności związane z drobnokomórkowym rakiem płuca się zmniejszyły. Być może wpłynęła na to redukcja liczby osób palących (szczególnie wśród mężczyzn rasy białej) oraz wprowadzenie papierosów z filtrami niskosmolistymi lepszej jakości. Najnowsze dane wskazują na większe ryzyko wystąpienia tego nowotworu u kobiet we wszystkich grupach wiekowych niż u mężczyzn oraz wśród kobiet młodszych niż starszych. Na drobnokomórkowego raka płuca z większym prawdopodobieństwem zachorują kobiety, które zaczęły palić w młodym wieku. Patologia W badaniach histologicznych komórki raka drobnokomórkowego płuca są małe, okrągłe, owalne lub wrzecionowate, z małą ilością cytoplazmy. Charakteryzują się wysoką częstotliwością podziałów mitotycznych, rosną w skupiskach niewykazujących organizacji typowej dla komórek gruczołowych lub płaskich. Za pomocą mikroskopu elektronowego można stwierdzić neurowydzielnicze ziarnistości o gęstym rdzeniu i średnicy 100 nm. Niemal wszystkie drobnokomórkowe raki płuca zawierają keratynę, tarczycowy czynnik transkrypcji 1 oraz antygen błony komórek nabłonka. Różnicowanie do komórek neuroendokrynnych i nerwowych prowadzi do ekspresji dekarboksylazy dopa, kalcytoniny, enolazy swoistej dla neuronów, chromograniny A, CD56 (zwanej też kinazą 1 histonów nukleosomów lub cząsteczką adhezji komórkowej neuronów), peptydu uwalniającego gastrynę (GRP – gastrin-releasing peptide) i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1 – insulin-like growth factor 1). W ok. 75% przypadków drobnokomórkowego raka płuca występuje jeden lub więcej znaczników różnicowania neuroendokrynnego. Złośliwe zmiany przedinwazyjne i in situ, często spotykane w niedrobnokomórkowym raku płuca, w raku płuca drobnokomórkowym stwierdza się rzadko. Etiologia i patogeneza Najważniejszą potwierdzoną przyczyną drobnokomórkowego raka płuca jest palenie papierosów, które odpowiada za blisko 95% przypadków zachorowań. Oddziaływanie czynników środowiskowych z genomem komórek nabłonka oddechowego prowadzi do inicjacji procesu nowotworzenia u podatnych na zachorowanie pacjentów. Coraz więcej dowodów wskazuje na to, że na patogenezę drobnokomórkowego raka płuca wpływają autokrynne rozrostowe sprzężenia zwrotne, protoonkogeny i geny supresorowe nowotworu. W bioptatach tkankowych oraz w liniach komórkowych drobnokomórkowego raka płuca zidentyfikowano wiele chromosomalnych i onkogennych zaburzeń, takich jak delecje w krótkim ramieniu chromosomu 3 występujące w ok. 95% przypadków tego nowotworu. Niektóre zaburzenia genetyczne występują na wczesnych etapach rozwoju choroby. Można wśród nich wymienić inaktywację genów supresorowych nowotworów zlokalizowanych na chromosomie 3. U chorych na raka płuc pewne zmiany genetyczne, charakterystyczne dla fenotypu złośliwego, stwierdza się też w niezmienionym nowotworowo nabłonku oskrzeli. Takie „rakotwórcze pola” częściej występują w drobnokomórkowym niż niedrobnokomórkowym raku płuca. W podstawowych zjawiskach składających się na proces nowotworzeni, dla lepszego ich zrozumienia, można wydzielić nakładające się na siebie procesy prowadzące do proliferacji, antyapoptozy, angiogenezy i powstawania przerzutów. Występowanie w drobnokomórkowym raku płuca licznych neuropeptydów i polipeptydów, takich jak peptyd uwalniający gastrynę, czynnik wzrostu komórek pnia i insulinopodobny czynnik wzrostu 1, które ulegają ekspresji wraz z ich swoistymi receptorami (odpowiednio, receptorem GRP , c-kit i receptorem IGF1 [IGF1R]), prowadzi do promocji wzrostu nowotworu w wyniku powstania autokrynnych wzrostowych sprzężeń zwrotnych. Receptor insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 aktywuje ponadto szlak PIK3-AKT, główny szlak pośredniczący w antyapoptozie i oporności na chemioterapię. Konstytutywna aktywacja, będąca wynikiem mutacji lub nadmiernej ekspresji jednej lub więcej składowych różnych mechanizmów proliferacyjnych, jest kolejnym mechanizmem związanym z zaburzeniami procesów wzrostu w chorobach nowotworowych. Aktywacja c-met, kinazy tyrozynowej receptora ulegającej silnej ekspresji w drobnokomórkowym raku płuca, prowadzi do proliferacji, angiogenezy i nabycia przez komórki rakowe zdolności do przemieszczania się. Wykazano, że w drobnokomórkowym raku płuca występują mutacje, w tym mutacje aktywujące w domenie przylegającej do błony komórkowej, prowadzące do rozwinięcia agresywniejszego fenotypu. Rzadko obserwuje się jednoczesną ekspresję c-met i jego pokrewnego ligandu, wątrobowego czynnika wzrostu/czynnika rozpraszającego. Warto jednak zauważyć, że stężenie wątrobowego czynnika wzrostu w osoczu jest wyższe u chorych na drobnokomórkowego raka płuca niż u osób zdrowych. Indukcji fosforylacji tyrozyny w wielu białkach komórkowych, takich jak białko adhezji komórkowej paksylina czy kinaza przylegania komórkowego, na drodze aktywacji szlaku PIK3-AKT1 towarzyszy nabycie przez komórki zdolności inwazyjnych i zwiększenie ich ruchliwości.