Postępowanie w przypadku nietolerancji statyn

Wprowadzenie
Skuteczność inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (statyn) została dobrze udokumentowana. Ich korzystną rolę w redukcji powikłań sercowo-naczyniowych i umieralności ogólnej w różnych grupach chorych wielokrotnie potwierdzono w kontrolowanych badaniach klinicznych o dużej liczebności. Nie dziwi zatem, że są jednymi z najlepiej sprzedających się leków na receptę w Stanach Zjednoczonych. Wielu lekarzy uważa, że powinny być stosowane u znacznie większej części populacji niż obecnie. Stosowanie statyn uznano wprawdzie za bezpieczne, ale tak jak wszystkie leki powodują one również działania niepożądane. Do najczęstszych z nich należą zwiększenie aktywności transaminaz i kinazy kreatynowej oraz wystąpienie dolegliwości ze strony mięśni szkieletowych. Autorzy artykułu skoncentrowali się na tych działaniach niepożądanych ze względu na powszechność problemu i to, że jest to najbardziej prawdopodobna przyczyna nietolerancji statyn.
 Zaleca się, aby przed rozpoczęciem stosowania statyn oraz 12 tygodni po rozpoczęciu lub zwiększeniu dawki wykonać badania czynnościowe wątroby i powtarzać je cyklicznie (np. co pół roku). Nie ma natomiast dowodów na to, że zwiększenie aktywności transaminaz pozwala na przewidywanie istotnego klinicznie uszkodzenia wątroby czy ostrej niewydolności wątroby pod wpływem statyn, co stawia pod znakiem zapytania zasadność rutynowego wykonywania prób czynnościowych wątroby. Ze względów medyczno-prawnych nie należy jednak odstępować od tych badań, chyba że zmiany w tym zakresie zostaną wprowadzone w Charakterystykach Produktów Leczniczych statyn dostępnych na rynku.  Osoby, u których aktywność transaminaz jest wyjściowo zwiększona, nie są bardziej zagrożone niekorzystnym wpływem statyn na wątrobę. National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force [grupa robocza, której celem jest poprawa standardów leczenia zaburzeń lipidowych – przyp. tłum.] zaproponowała zasady postępowania w przypadku pacjentów, u których stwierdza się zwiększenie aktywność transaminaz lub chorobę wątroby. W przypadku bezobjawowego zwiększenia aktywności transaminaz w pojedynczym badaniu w zakresie do 3 razy powyżej górnej granicy normy można kontynuować podawanie statyn, należy jednak ściśle monitorować czynność wątroby aż do ustąpienia nieprawidłowości. Gdy u pacjenta stosującego statyny aktywność transaminaz ponad trzykrotnie przekroczy górną granicę normy, należy powtórzyć oznaczenie. Jeśli wynik zostanie potwierdzony, należy wykluczyć inne przyczyny tego zaburzenia. Należy także rozważyć redukcję dawki statyny lub odstawienie leku, kierując się przy podejmowaniu decyzji przesłankami klinicznymi.
 W dotyczących statyn Charakterystykach Produktów Leczniczych (drukach informacyjnych skierowanych do lekarzy) znajdują się zapisy, że stosowanie tych leków jest przeciwwskazane, jeśli występuje czynna choroba wątroby lub utrzymuje się niewyjaśnione zwiększenie aktywności transaminaz. Zespół hepatologiczny National Lipid Association stoi na stanowisku, że statyny mogą być stosowane bezpiecznie przez pacjentów z wyrównaną marskością wątroby, przewlekłymi chorobami wątroby, niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby i niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby, pod warunkiem właściwego nadzoru nad takimi terapiami.
 Dolegliwości ze strony mięśni szkieletowych to najczęstsze i potencjalnie najniebezpieczniejsze działania niepożądane statyn. Są one główną przyczyną przerywania terapii przez pacjentów. Mimo istotnego znaczenia tych powikłań mało jest prospektywnych analiz dotyczących częstości ich występowania w populacji ogólnej. W dwóch obserwacyjnych badaniach prospektywnych określono, że mialgia spowodowana stosowaniem statyn występuje u 10-15% leczonych. Wynik ten jest niezgodny z obserwacją z Heart Protection Study, w którym mialgię stwierdzano u 5% uczestników, zarówno w grupie otrzymujących placebo, jak i leczonych symwastatyną. W badaniach klinicznych w okresie kwalifikacji typowo analizuje się występowanie bólów mięśniowych i aktywność kinazy kreatynowej; osoby z nieprawidłowościami w tym zakresie nie są włączane do badania. Może to tłumaczyć różnice pomiędzy wynikami badań klinicznych a obserwacjami pochodzącymi z codziennej praktyki klinicznej. Warto dodać, że patomechanizm uszkodzeń mięśni szkieletowych pod wpływem statyn nie jest znany. Zapobieganie nietolerancji statyn 
Lekarze mogą w pewnym stopniu zapobiegać zjawisku nietolerancji statyn. Wywiad przeprowadzony przed przepisanie mleku często dostarcza wskazówek na temat ryzyka wystąpienia nietolerancji. Jeśli wynika z niego, że pacjent wcześniej nie tolerował różnych leków, należy ustalić, czy w okresie ostatnich 6 miesięcy miał bóle mięśniowe lub stawowe. Jeśli po rozpoczęciu leczenia statynami pacjent zgłosi takie objawy, na podstawie dokumentacji medycznej można stwierdzić, że występowały one już wcześniej. Należy także umożliwić pacjentowi kontakt telefoniczny z pracownikiem medycznym, co poprawia znacząco przestrzeganie zaleceń odnośnie do terapii statynami. Często wystarczy to, aby zadecydować, czy dolegliwości mięśniowo-kostne są przesłanką do zaprzestania stosowania statyn. Jeśli ból jest ograniczony do jednego mięśnia lub pojedynczej grupy, to prawdopodobnie nie jest polekowym działaniem niepożądanym. Mialgie spowodowane stosowaniem statyn są zazwyczaj symetrycznie rozmieszczone i najczęściej obejmują mięśnie pleców i kończyn. Jeśli bóle mięśniowe nasilają się lub towarzyszy im osłabienie siły mięśniowej, lub też pacjent zgłasza gwałtowne pogorszenie tolerancji wysiłku, zaleca się pilną diagnostykę w kierunku zapalenia mięśni i rabdomiolizy. Upośledzenie siły mięśniowej jest lepszym wskaźnikiem polekowych powikłań w zakresie mięśni szkieletowych niż ból.
 Jeśli pacjent zgłasza bóle mięśniowe, a badanie wykaże, że nie towarzyszy im zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, należy kontynuować leczenie statyną w tej samej lub mniejszej dawce, dopóki dolegliwości są tolerowane przez pacjenta i się nie nasilają. Jest to racjonalne podejście zalecane u pacjentów obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Philipis i wsp. opublikowali opis przypadków pacjentów, którzy mimo prawidłowej aktywności kinazy kreatynowej zgłaszali dolegliwości bólowe, osłabienie mięśniowe i zaobserwowano u nich histopatologiczne cechy uszkodzenia mięśni szkieletowych. Przebieg powikłań ze strony mięśni szkieletowych był u tych pacjentów łagodny, a objawy i zmiany histopatologiczne ustąpiły po odstawieniu statyny.
 National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force opracowała następujące wytyczne postępowania u pacjentów z objawami ze strony mięśni szkieletowych lub bezobjawowym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej. 
 Należy wykluczyć inne przyczyny nieprawidłowości (np. intensywny wysiłek fizyczny, urazy, upadki, napady drgawkowe, niedoczynność tarczycy, zakażenia, nadużywanie alkoholu lub innych substancji psychoaktywnych, choroby reumatologiczne lub inne obejmujące mięśnie szkieletowe). W przypadku dolegliwości w zakresie mięśni szkieletowych oznaczenie kinazy kreatynowej jest przydatne w celu wykluczenia zapalenia mięśni czy rabdomiolizy. Grupa robocza nie zaleca rutynowego monitorowania aktywności kinazy kreatynowej, jednak zasadne jest oznaczenie tego parametru przed rozpoczęciem stosowania statyn u pacjentów z grup dużego ryzyka rozwoju uszkodzenia mięśni szkieletowych i u osób, u których istnieje prawdopodobieństwo, że mogą zgłaszać dolegliwości o charakterze mialgii. Jeśli dolegliwości ze strony mięśni szkieletowych osiągają natężenie nietolerowane przez pacjenta, jedynym zalecanym postępowaniem jest odstawienie statyny. Po całkowitym ustąpieniu dolegliwości można podjąć próbę ponownego włączenia tej samej statyny w dawce takiej samej lub mniejszej niż stosowana uprzednio; można też włączyć inną statynę.
 U pacjentów, którzy tolerują dolegliwości ze strony mięśni szkieletowych, i u których aktywność kinazy kreatynowej nie przekracza 10-krotnie górnej granicy normy, zaleca się kontynuację stosowania statyny z ewentualnym zmniejszeniem dawki, chyba że obraz kliniczny przemawia za odstawieniem leku. Należy zaprzestać stosowania statyny, jeśli aktywność kinazy kreatynowej przekracza ponad 10 razy normę, nawet jeśli pacjent toleruje dolegliwości ze strony mięśni szkieletowych. Terapię statyną należy przerwać także, jeśli zwiększa się aktywność kinazy kreatynowej i zachodzi konieczność prowadzenia dożylnego podawania płynów.
 Ważna jest świadomość, że ciężkie działania niepożądane statyn są rzadkie, natomiast stosunkowo często występują lżejsze działania niepożądane i nieprawidłowości laboratoryjne. Większość powikłań przemija samoistnie lub łatwo poddaje się leczeniu bez zaprzestania stosowania leków tej grupy. Rozsądne podejście pozwala zazwyczaj na kontynuację terapii. Zasady postępowania w nietolerancji statyn Leczenie objawowe w celu złagodzenia dolegliwości z zastosowaniem leków dostępnych bez recepty
W celu zmniejszenia bólów mięśniowych w przebiegu stosowania statyn stosuje się dostępny bez recepty koenzym Q₁₀ i zwykły tonik (napój). Koenzym Q₁₀ , znany także jako ubichinon, jest jednym z produktów pośrednich szlaku mewalonowego, czyli szlaku syntezy cholesterolu. Jest to izoprenoid odpowiedzialny za transport elektronów w łańcuchu oddechowym komórki, a jego niedobór powoduje nieprawidłowości czynności oddechowej mitochondriów. 
 W kilku badaniach wykazano, że stosowanie statyn zmniejsza stężenie koenzymu Q₁₀ w surowicy. Zawartość koenzymu Q₁₀ w miocytach nie jest natomiast zmniejszona, a w pewnych przypadkach wykazano nawet jej zwiększenie.
 Caso i wsp. są autorami jednego z doniesień o korzyściach z zastosowania suplementacji koenzymu Q₁₀ w łagodzeniu bólów mięśniowych w przebiegu stosowania statyn. Pacjenci z dolegliwościami ze strony mięśni szkieletowych zostali w losowy sposób alokowani do dwóch grup. Na zasadzie podwójnie ślepej próby przez 30 dni u 18 uczestników stosowano koenzym Q₁₀ w dawce 100 mg/d, a u 14 uczestników witaminę E w dawce 400 j.m./d. W grupie stosujących koenzym Q₁₀ stwierdzono zmniejszenie natężenia bólu o 40% (p<0,001) i zmniejszenie wpływu bólu na aktywność fizyczną o 38% (p<0,02). Jednocześnie nie obserwowano istotnego wpływu witaminy E ani na ból mięśniowy (zmiana o 9%, p – nieznamienne), ani na aktywność fizyczną (zmiana o 11%, p – nieznamienne). Wynik ten wskazuje, że suplementacja koenzymu Q₁₀ może zmniejszać bóle mięśniowe w przebiegu stosowania statyn. Wniosek ten wynika jednak z badania o małej liczebności i krótkim czasie trwania, dlatego konieczne są większe badania w celu potwierdzenia roli koenzymu Q₁₀ jako alternatywy dla odstawienia statyn.
 Marcoff i Thompson dokonali dużego przeglądu systematycznego dotyczącego roli koenzymu Q₁₀ w rozwoju powikłań ze strony mięśni szkieletowych w przebiegu stosowania statyn. Wskazują w nim, że wpływ statyn na stężenie koenzymu Q₁₀ w mięśniach szkieletowych jest wciąż niejasny i że przeprowadzono niewiele analiz stężenia koenzymu Q₁₀ w komórkach mięśni u objawowych pacjentów leczonych statynami. Spekuluje się, że statyny mogą zaburzać funkcje mitochondriów, a efekt ten jest silniej wyrażony w czasie aktywności fizycznej. Suplementacja koenzymu Q₁₀ powoduje zwiększenie stężenia tego związku w surowicy, ale dane medyczne dotyczące wpływu koenzymu Q₁₀ na objawy ze strony mięśni szkieletowych są nieliczne, a dodatkowo niespójne. Autorzy przeglądu konkludują, że na podstawie danych nie można przypisać powikłań ze strony mięśni szkieletowych pod wpływem statyn niedoborowi koenzymu Q₁₀ i że w celu ostatecznego rozstrzygnięcia tej kwestii konieczne jest przeprowadzenie dużych randomizowanych badań klinicznych. U osób leczonych statynami nie można zatem profilaktycznie zalecać stosowania koenzymu Q₁₀ . Z drugiej strony nie wykazano szkodliwości wynikającej z takiej suplementacji, a w kilku wstępnych badaniach potwierdzono skuteczność takiej interwencji. Co za tymidzie, można rozważyć włączenie koenzymu Q₁₀ u pacjentów, u których podczas przyjmowania statyn wystąpiły bóle mięśniowe, a którym nie można zaproponować innego skutecznego leczenia hiperlipidemii. W części przypadków należy się spodziewać poprawy, choć może to być efekt placebo.
 Możliwe, że nietolerancja statyn ma podłoże genetyczne. Po przebadaniu 291 pacjentów jednej z referencyjnych klinik specjalizującej się w leczeniu zaburzeń lipidowych Oh i wsp. stwierdzili, że mutacje w obrębie genu COQ2 [poliprenylotransferaza parahydroksybenzoesanu, enzym katalizujący jeden z końcowych etapów syntezy CoQ₁₀ – przyp. tłum.] wiążą się z ciężką wrodzoną miopatią po zastosowaniu statyn. Każdy pacjent stosował statynę wmonoterapii zgodnie z obowiązującymi w danymkraju wytycznymi. U 133 z nich stwierdzono nietolerancję statyn na podstawie takich objawów jak osłabienie, sztywność lub bólemięśni oraz na podstawie obecności co najmniej jednego z poniższych kryteriów: co najmniej dwukrotne zalecenie zaprzestania stosowania statyn przez lekarza, stwierdzenie przynajmniej raz podczas stosowania statyn zwiększenia aktywności surowiczej kinazy kreatynowej ponad trzy razy powyżej górnej granicy normy, wystąpienie rabdomiolizy. Osoby, u których w czasie stosowania statyn stwierdzono nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, a nie stwierdzono bólów mięśni czy stawów, nie były kwalifikowane do tej grupy. Pacjentów z nietolerancją statyn zdefiniowaną według podanych powyżej kryteriów porównano ze 158 pacjentami, u których stosowanie statyn przebiegało bez powikłań. Wykazano, żegenotypy COQ2, w których występuje jeden z dwóch polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP-1 i SNP-2; SNP – single nucleotide polymorphism) i haplotyp charakteryzujący się dwoma polimorfizmami pojedynczych nukleotydów, wiążą się znamiennie z nietolerancją statyn. Badacze wyliczyli, że współczynnik szans (odds ratio) z 95% przedziałem ufności (95% CI) wynosił 2,42 (0,99-5,89) dla homozygot z SNP-1,2,33 (1,13-4,81), dla homozygot z SNP-2 i 2,58 (1,26-5,28) dla homozygot z haplotypem dwóch SNP. Jeśli te wstępne wyniki farmakogenetyczne zostaną potwierdzone, będą stanowiły dowód, że nietolerancja statyn z powodu powikłań ze strony mięśni szkieletowych jest związana z układem koenzymu Q₁₀ , ponieważ COQ2 uczestniczy w syntezie tego związku. 10 Ważne jest ustalenie, czy osoby z opisanymi powyżej genotypami COQ2 odnoszą korzyści z suplementacji koenzymu Q₁₀ .
 W bólach mięśniowych w przebiegu stosowania statyn bywa stosowany tonik z powodu pojedynczych doniesień o jego skuteczności, ale nie ma na ten temat żadnych publikacji. Zastosowanie innej statyny
Hansen i wsp. wykazali, że nieznane są długoterminowe konsekwencje ponownego włączenia statyny u pacjentów z miopatią w przebiegu stosowania leków tej grupy. Analizując rozpoznania na podstawie kodu ICD w kartach pacjentów z University of Wisconsin Hospital (dane z okresu 13 lat ze szpitala i przyszpitalnych poradni), autorzy zidentyfikowali 437 pacjentów, u których prawdopodobnie wystąpiły powikłania mięśniowe w wyniku stosowania statyn. Posługując się standardowym formularzem, dwaj badacze analizowali przebieg kliniczny miopatii. Średni czas stosowania statyn przed wystąpieniem objawów mięśniowych wynosił 6,3 miesiąca (SD=9,8 miesiąca). Objawy ustępowały średnio po 2,3 miesiąca (SD=3 miesiące) od odstawieniu leku. Tylko u 45 pacjentów potwierdzono miopatię z powodu stosowania statyn; 37 pacjentów otrzymało ponownie inną statynę, u 21 spośród nich (57%) nastąpił nawrót bólów mięśniowych, a u 16 (43%) dalsze leczenie przebiegało bez nawrotu objawów. Z analizy wynika, że odstawienie statyny powoduje ustąpienie objawów mięśniowych, jednak przy próbie powrotu do stosowania leku objawy często występują ponownie.
 W badaniu obserwacyjnym PRIMO (Prediction of Muscular Risk in Observational Conditions), w którym wzięło udział 7924 francuskich pacjentów, Bruckert i wsp. analizowali częstość występowania powikłań ze strony mięśni szkieletowych podczas stosowania różnych statyn. Przez 12 miesięcy obserwowano skutki zastosowania fluwastatyny w dawce 80 mg/24h, atorwastatyny w dawkach 40-80 mg/24h i symwastatyny w dawkach 40-80 mg/24h. Objawy ze strony mięśni szkieletowych stwierdzono u 10,5% uczestników badań, spośród których 14,7% uprawiało „intensywne formy sportu”, a 10,8% wykonywało jedynie „zwykłe aktywności fizyczne”. Dolegliwości ze stronymięśni szkieletowych wystąpiły u 5,1% uczestników badania stosujących fluwastatynę, u 14,9% stosujących atorwastatynę, u 18,2% stosujących symwastatynę oraz u 10,9% otrzymujących prawastatynę. Było to wprawdzie badanie obserwacyjne, dostarczyło ono jednak przesłanek do przetestowania interwencji zamiany innych statyn na fluwastatynę, jeśli rozwiną się powikłania ze strony mięśni szkieletowych.