Allopurynol – nowy lek przeciwdławicowy?

Pierwotnym punktem oceny końcowej był czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST, a drugorzędowy punkt obejmował całkowity czas trwania wysiłku i czas do wystąpienia bólu w klatce piersiowej w standardowym teście wysiłkowym przeprowadzonym wg protokołu Bruce’a. Leczenie allopurynolem w porównaniu z placebo istotnie wydłużało czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST (wzrost o 19% w stosunku do wartości wyjściowej; bezwzględna różnica w porównaniu z placebo 43 s, 95% CI 31-58), całkowity czas trwania wysiłku (bezwzględna różnica 58 s, 95% CI 45-77) i czas do wystąpienia bólu dławicowego (bezwzględna różnica 38 s, 95% CI 17-55). Stosowanie allopurynolu w podgrupie pacjentów, u których występował przynajmniej jeden epizod dławicy w tygodniu, redukowało ponadto liczbę takich epizodów i zużycie nitrogliceryny. Lek istotnie zmniejszał też stężenie kwasu moczowego w surowicy (średnie wyjściowe stężenie w obu grupach wynosiło 6 mg/dl), nie stwierdzono korelacji pomiędzy wyjściowym stężeniem kwasu moczowego a wpływem allopurynolu na tolerancję wysiłku fizycznego. Podczas stosowania leku nie obserwowano istotnych działań niepożądanych. Wyniki badania sugerują, że allopurynol może stanowić bezpieczny i skuteczny lek przeciwdławicowy dla pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. W ostatnich latach niewątpliwie nastąpił znaczący postęp w leczeniu choroby niedokrwiennej serca, m.in. wprowadzono wiele nowych leków i form terapii, jednak badacze i klinicyści skoncentrowali się przede wszystkim na terapii ostrych zespołów wieńcowych. Tymczasem najczęstszym klinicznym objawem miażdżycy tętnic wieńcowych jest stabilna dławica piersiowa, która występuje u ok. 6,7% kobiet i u 5,7% mężczyzn. Jednocześnie szacuje się, że mimo dostępności wielu leków przeciwdławicowych oraz nowoczesnych metod przezskórnej i chirurgicznej rewaskularyzacji mięśnia sercowego ok. 1/3 chorych wciąż doświadcza przynajmniej jednego epizodu bólu dławicowego w tygodniu, co niewątpliwie istotnie pogarsza jakość życia. Poszukiwanie nowych leków, które łagodziłyby objawy tej choroby, jest więc w pełni uzasadnione.
 W związku z powyższym niezwykle interesująca wydaje się praca autorów z University of Dundee, którzy co prawda nie przeprowadzili badania z nowym lekiem przeciwdławicowym, ale zwrócili uwagę na przeciwniedokrwienne działanie leku dobrze już znanego, a mianowicie allopurynolu stosowanego od ponad 40 lat w leczeniu dny moczanowej. 
 Allopurynol – analog hipoksantyny – po raz pierwszy zsyntetyzowano w połowie lat 50.XX w. w ramach badań, których celem było stworzenie nowych leków przeciwnowotworowych. Odkrycie, że zmniejsza on stężenie kwasu moczowego w surowicy i moczu, sprawiło, że stał się podstawowym lekiem stosowanym do dziś w terapii pierwotnej i wtórnej hiperurykemii (rejestracja FDA w leczeniu dny nastąpiła w 1966 r.).  Lek ten jest inhibitorem oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego dwa końcowe etapy metabolizmu puryn, mianowicie przekształcenie hipoksantyny w ksantynę oraz ksantyny w kwas moczowy. Reakcjom tym towarzyszy produkcja reaktywnych form tlenu. Oksydaza ksantynowa i dehydrogenaza ksantynowa stanowią mogące wzajemnie w siebie przechodzić formy oksydoreduktazy ksantynowej, enzymu występującego w wielu tkankach i narządach wewnętrznych, m.in. w sercu. W warunkach fizjologicznych dominuje dehydrogenaza, która nie ma bezpośredniej zdolności produkcji reaktywnych form tlenu, natomiast zachodząca na przykład w warunkach niedokrwienia konwersja do oksydazy wytwarzającej aniony ponadtlenkowe i wodoronadtlenki sprzyja generowaniu stresu oksydacyjnego. Wyniki badań wskazują, że oksydaza ksantynowa nie tylko bierze udział w metabolizmie puryn, lecz także odgrywa istotną rolę w procesach związanych z niedokrwieniemi reperfuzją, doprowadzając do uszkodzenia wielu narządów i tkanek, oraz w rozwoju licznych chorób i stanów patologicznych, w tym niewydolności serca i miażdżycy.
 Krążący enzym(oksydaza ksantynowa) jest wiązany przez glikozaminoglikany na powierzchni komórek śródbłonka, gdzie produkowane z jego udziałem reaktywne formy tlenu hamują syntezę tlenku azotu i zaburzają jego działanie, powodując dysfunkcję śródbłonka, która skutkuje m.in. skłonnością do nadmiernej wazokonstrykcji. Do znacznego zwiększenia aktywności oksydazy ksantynowej dochodzi też w niewydolnym mięśniu sercowym, a generowany w efekcie stres oksydacyjny, zaburzając działanie tlenku azotu, zwiększa zużycie tlenu przez mięsień sercowy, zmniejsza reaktywność miofilamentów kardiomiocytów na wapń i powoduje rozkojarzenie mechaniczno-energetyczne. Jego objawem jest nieproporcjonalnie duże zużycie tlenu w stosunku do wykonywanej przez ten mięsień pracy, co skutkuje pogorszeniem jego czynności.