Mechanizmy alergii wywołanej lekami

Niepożądane reakcje na leki występują stosunkowo często i mogą być przyczyną poważnych problemów zdrowotnych. Obserwuje się je u ok. 10% chorych hospitalizowanych oraz u ok.7% chorych ambulatoryjnych. Jeden z popularnych systemów klasyfikacji dzieli reakcje z nadwrażliwości na dwa podstawowe typy. Typ A odpowiedzi występuje najczęściej (80% przypadków)i wynika bezpośrednio z farmakologicznych lub toksycznych właściwości danego leku. Reakcje tego typu są możliwe do przewidzenia i mogą rozwinąć się u każdego chorego. Reakcje typu B występują jedynie u osób z pewnymi predyspozycjami i nie da się ich przewidzieć.
 Reakcje alergiczne na leki to reakcje typu B, w których rozwoju bierze udział adaptacyjny układ immunologiczny. W codziennej praktyce różnicowanie pomiędzy reakcjami o podłożu immunologicznym i nieimmunologicznym może być trudne. Objawy podmiotowe i przedmiotowe większości reakcji immunologicznych są widoczne tylko w fazie wzbudzenia, a nie we wcześniejszym okresie uczulania. Wysunięto hipotezę, że reakcje alergiczne na leki rozwijają się jedynie podczas reekspozycji na lek lub w trakcie dłuższej ekspozycji (co najmniej 3 dni). Z nowszych badań wynika jednak, że wcześniejszy kontakt z danym preparatem nie jest warunkiem niezbędnym nadwrażliwości na lek zależnej od reakcji immunologicznych. Wyniki wskazują na konieczność zmiany dotychczasowego spojrzenia na mechanizmy uczuleń na leki. Wydaje się, że najlepszym wytłumaczeniem rozwoju alergii na leki może być krzyżowa reakcja pomiędzy danym lekiem a innym ksenobiotykiem, z którym chory mógł mieć styczność znacznie wcześniej.
 Przygotowując ten artykuł, dokonaliśmy przeglądu bazy piśmiennictwa PubMed, korzystając z następujących haseł wyszukiwania: drugs, xenobiotic, hypersensitivity reaction, mechanism oraz immune mediated. W ten sposób odszukaliśmy anglojęzyczne publikacje analizujące zjawisko nadwrażliwości na ksenobiotyki. Do dalszej analizy wykorzystaliśmy przede wszystkim publikacje dotyczące mechanizmów nadwrażliwości, w szczególności prace dotyczące znaczenia limfocytów T w reakcjach z nadwrażliwości. W artykule omówiliśmy również najbardziej aktualne doniesienia opisujące mechanizmy przemieszczania się komórek T do poszczególnych tkanek. Poniżej przedstawiono podsumowanie aktualnego stanu wiedzy na temat alergii na leki, mechanizmów reakcji krzyżowych oraz znaczenia tych informacji w prewencji. W jaki sposób można się uczulić na leki?
Proces uczulania obejmuje pierwotną stymulację oraz proliferację limfocytów T swoistych dla danego leku. Może to dotyczyć wyłącznie limfocytów T lub zarówno limfocytów T, jak i limfocytów B z następową syntezą przeciwciał (głównie klasy IgE) swoistych dla danego leku. Aktywacja limfocytów T
Cząsteczki leków są zbyt małe, by wywołać odpowiedź immunologiczną. Muszą więc pełnić funkcję haptenów lub prohaptenów. Hapteny to małe (zazwyczaj <1000 Da), aktywne chemicznie cząsteczki, które wiążą się kowalentnie z większymi proteinami lub peptydami. Prohapteny to obojętne chemicznie substancje, które poddane metabolizmowi (bioaktywacja) przekształcają się w czynne metabolity (hapteny). Do aktywacji komórek T dochodzi, gdy kompleks lek – białko (hapten – nośnik) zostanie najpierw wychwycony przez komórki prezentujące antygen (APC – antigenpresenting cells), a następnie przetransportowany w obręb lokalnej tkanki chłonnej, gdzie po przetworzeniu zostanie zaprezentowany na cząsteczkach głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC – major histocompatibility complex). Dziewicze limfocyty T o odpowiedniej swoistości rozpoznają te kompleksy, co prowadzi do ich proliferacji oraz ekspansji w postaci aktywowanych limfocytów T. Pochodne pokolenia aktywowanych komórek można podzielić na następujące podtypy: limfocyty T efektorowe (TEFF),charakteryzujące się krótkim okresem przeżycia, efektorowe komórki pamięci (TEM) oraz centralne komórki pamięci (TCM) o długim okresie przeżycia. Poszczególne podtypy komórek T cechuje odmienna zdolność do zasiedlania narządów. Dziewicze komórki T oraz TCM migrują do węzłów chłonnych, a komórki efektorowe (TEFF oraz TEM) mogą wchodzić w interakcje z ligandami swoistymi dla tkanek. Uważa się, że komórki efektorowe (TEFF oraz TEM) migrują do miejsc, w których powstały kompleksy hapten – nośnik. Wytwarzanie przeciwciał
Kompleks hapten – nośnik może mieć właściwości antygenowe zarówno dla limfocytów T, jak i B. W obecności swoistych limfocytów T i za ich pomocą limfocyty B swoiste dla danego leku mogą ulec proliferacji oraz różnicowaniu w kierunku komórek plazmatycznych. Dochodzi wówczas do syntezy przeciwciał o różnych izotypach swoistych dla danego leku. W środowisku cytokinowym charakterystycznym dla limfocytów T pomocniczych-2 (interleukina [IL] 4, IL-5, IL-10) może dojść do zjawiska przełączania klas i syntezy IgE. Jeżeli w środowisku przeważają cytokiny charakterystyczne dla komórek T pomocniczych-1, dominuje synteza przeciwciał klasy IgG oraz IgM. Reaktywność krzyżowa
Do uczulenia mającego postać alergii na lek może dochodzić nie tylko z udziałem leków czy kompleksów metabolit leku – nośnik, ale również w reakcjach krzyżowych z antygenami niebędącymi lekami. Ostatnio dowiedziono istnienia takiego mechanizmu. U 17 z 25 (68%) chorych z reakcją anafilaktyczną wywołaną przez cetuksymab w próbkach krwi pobranych przed rozpoczęciem leczenia wykryto obecność przeciwciał IgE. Wykazano, że przeciwciała te były skierowane przeciwko galaktozo-α-1,3-galaktozie– związkowi występującemu we fragmencie łańcucha ciężkiego cetuksymabu wiążącego antygen, który wykazuje jednocześnie duże podobieństwo do elementów antygenów grupy krwi AB0. Wykazano również, że u chorych mających styczność z folkodyną mogą pojawić się przeciwciała IgE przeciwko folkodynie, morfinie oraz suksametonium, co może prowadzić do rozwoju reakcji alergicznych po kontakcie z lekami blokującymi przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe. U połowy chorych biorących udział w tym badaniu, u których obserwowano kliniczne cechy nadwrażliwościi dodatni wynik testu skórnego z jodowym środkiem kontrastowym, objawy uczulenia pojawiły się po pierwszej ekspozycji na jodowy środek kontrastowy, mimo że badani nigdy wcześniej nie mieli styczności z tą substancją. Opisywano także, że pokarmy oraz kosmetyki mogą wchodzić w krzyżowe reakcje z niektórymilekami. Jakie mechanizmy efektorowe odgrywają rolę w reakcjach nadwrażliwości na leki zależnych od procesów immunologicznych.
Jeżeli po pierwszym kontakcie z lekiem dochodzi do uczulenia, kolejna ekspozycja wyzwala fazę efektorową z udziałem limfocytów T oraz przeciwciał, co odpowiada typom IIV reakcji immunologicznych według klasyfikacji Gella i Coombsa. Większość alergii na leki należy do typu reakcji I lub IV, reakcje o typie II i III zdarzają się rzadko. Nadwrażliwość na leki zależna od IgE (reakcja typu I)
Jeżeli pierwotny proces uczulenia doprowadził do powstania przeciwciał IgE swoistych dla danego leku, to ponowny kontakt z niewielką dawką antygenu (leku) może wyzwolić objawy. Tak duża reaktywność jest możliwa dzięki powszechnemu występowaniu komórek tucznych zaopatrzonych w receptor Fc (fragment krystalizujący) o wysokim powinowactwie do IgE (FcεRI), do którego przyłączają się cząsteczki IgE swoiste dla antygenu. Obecnie dominuje pogląd, że w okresie inicjacji antygen musi zostać zaprezentowany w postaci poliwalentnej. Aby doszło do reakcji alergicznej, alergen musi się połączyć z fragmentem wiążącym antygen cząsteczki przeciwciała IgE. Związanie dwóch lub więcej cząsteczek IgE połączonych z komórką (wiązanie krzyżowe) prowadzi do aktywacji komórki tucznej i do uwalniania różnych substancji, takich jak histamina, leukotrieny, prostaglandyny i cytokiny. Mediatory te prowadzą do wazodylatacji, zwiększają przepuszczalność naczyń, nasilają produkcję śluzu, powodują skurcz oskrzelii sprzyjają rekrutacji eozynofilów. Wprawdzie reakcje zależne od IgE często mają postać pokrzywki czy obrzęku naczynioruchowego, ale w ich przebiegu mogą się również pojawić objawy ze strony układu oddechowego, wstrząs oraz poważne zaburzenia czynności układu krążenia. Do leków stosunkowo często wywołujących reakcje typu I należą penicyliny, cefalosporyny oraz leki blokujące przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe. Efekt cytotoksyczny zależny od przeciwciał IgG(reakcja typu II)
Do reakcji typu II zalicza się cytotoksyczny wpływ przeciwciał klasy IgG na erytrocyty, leukocyty, płytki krwi oraz prawdopodobnie również na komórki prekursorowe szpiku kostnego. Do leków najczęściej wywołujących tego typu reakcje należą: metyldopa (niedokrwistość hemolityczna), aminofenazon (leukopenia) oraz heparyna (trombocytopenia). Komórki pokryte przeciwciałami podlegają sekwestracji w układzie siateczkowo śródbłonkowym wątroby lub śledziony w mechanizmie wiązania receptora z fragmentem Fc lub dopełniacza. Znacznie rzadziej obserwuje się wewnątrznaczyniowe uszkodzenie w mechanizmie lizy zależnej odaktywacji dopełniacza. Obecnie bierze się pod uwagę kilka szlaków rozpoznawania przeciwciał przez limfocyty. Zgodnie z jedną z tych koncepcji hapten i lek modyfikują strukturę błony komórek, co wywołuje odpowiedź immunologiczną ukierunkowaną bezpośrednio na te komórki. Według innej lek powoduje zmiany konformacyjne błony komórkowej, co wywołuje z kolei nieswoiste przyleganie krążących przeciwciał. Reakcje tego typu mogą zachodzić tylko wtedy, gdy lek jest rozpuszczony. Efekt związany z odkładaniem się kompleksów immunologicznych (reakcja typu III)
Powstawanie kompleksów immunologicznych jest dość częstym zjawiskiem odpowiedzi immunologicznej i zazwyczaj przebiega bezobjawowo. W niektórych przypadkach kompleksy immunologiczne łączą się z komórkami endotelium, co prowadzi do ich odkładania oraz aktywacji dopełniacza w małych naczyniach. Nie ustalono dlaczego i w jakich okolicznościach dochodzi do rozwoju choroby związanej z odkładaniem się kompleksów immunologicznych. Do obrazu klinicznego reakcji typu III zalicza się: chorobę posurowiczą (wywoływaną np. przez antybiotyki β laktamowe), toczeń rumieniowaty polekowy (wywoływany np. przez chinidynę) oraz zapalenie naczyń (wywoływane np. przez minocyklinę). Nadwrażliwość na leki zależna od limfocytów T (reakcja typu IV)
Nadwrażliwość na leki zależna od limfocytów T może przybierać różną postać kliniczną, od zmian na skórze do ogólnoustrojowej choroby o piorunującym przebiegu. Reakcje tego typu często wywołują sulfonamidy oraz antybiotyki β laktamowe.