Chłoniaki agresywne

DOJRZEWANIE LIMFOCYTÓW B I PATOGENEZA CHŁONIAKÓW

Chłoniaki z komórek B włączają biologiczne mechanizmy regulacyjne prawidłowych limfocytów B do własnych procesów patologicznych. Oznacza to, że biologia tych nowotworów zależy w dużej mierze od stopnia zróżnicowania limfocytów B, z których się wywodzą (ryc. 1). Podczas dojrzewania limfocytów B w szpiku kostnym w wyniku rekombinacji segmentów genowych V, D i J dochodzi do zestawienia genów kodujących ciężkie (IgH) i lekkie łańcuchy (IgL) immunoglobinowe. W trakcie tego procesu dwa enzymy kodowane przez geny aktywujące rekombinazę (RAG1 i RAG2) zapoczątkowują pęknięcia w dwuniciowym DNA, niwelowane w procesie naprawy DNA przez łączenie niehomologicznych końców. W chłoniakach takie pęknięcia mogą jednak powodować translokacje chromosomalne.
Wiele typów chłoniaków wywodzi się prawdopodobnie z ośrodków rozmnażania znajdujących się w grudkach chłonnych. Odczyn zachodzący w tych ośrodkach zaczyna się, gdy antygen wraz z sygnałami z limfocytów T aktywuje dojrzałe limfocyty B. Swoiste antygenowo limfocyty T oraz komórki dendrytyczne niosące antygen otaczają limfocyty B. Centroblasty (szybko dzielące się limfocyty B o nierozszczepionym jądrze) mnożą się w znacznym tempie w ciemnej strefie ośrodka rozmnażania. Komórki te okresowo wkraczają do strefy jasnej ośrodka rozmnażania, w której ulegają przekształceniu w centrocyty (niedzielące się limfocyty B z rozszczepionym jądrem). Centrocyty pobierają antygen z komórek dendrytycznych i przetwarzają go do prezentacji obecnym w otoczeniu limfocytom T. Centrocyty mogą ponownie przekształcać się w centroblasty i wznawiać proliferację lub różnicować się w komórki pamięci albo plazmocyty.
W trakcie procesu odczynu ośrodka rozmnażania dwie różne modyfikacje DNA zmieniają receptor komórki B: hipermutacja somatyczna oraz rekombinacja przestawienia klasy immunoglobulin – obie wymagają dezaminazy cytydyny indukowanej aktywacją (activation-induced cytidine deaminase, AID). Rekombinacja przestawienia klasy zmienia klasę łańcucha ciężkiego immunoglobuliny z IgM na IgG, IgA lub IgE, podczas gdy hipermutacja somatyczna wywołuje mutacje w zmiennym regionie immunoglobulin, co prowadzi do powstania populacji limfocytów B o zwiększonym lub zmniejszonym powinowactwie do określonego antygenu. Te modyfikacje genetyczne mają zasadnicze znaczenie dla prawidłowej odpowiedzi immunologicznej, ale są również źródłem uszkodzeń DNA, które mogą mieć znaczenie patologiczne w chłoniakach.