Nowotwory definiujące AIDS

Wystąpienie chorób wskaźnikowych jest wyrazem głębokich zaburzeń funkcjonalnych odpowiedzi immunologicznej, co zwykle wiąże się z intensywną replikacją HIV. Wraz z obniżaniem się liczby limfocytów CD4 i wzrostem wiremii HIV zwiększa się ryzyko wystąpienia chorób definiujących AIDS. Wśród chorób wskaźnikowych AIDS aż trzy z 20 to choroby nowotworowe. Należą do nich: mięsak Kaposiego, chłoniaki (Burkitta, immunoblastyczny, pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego), inwazyjny rak szyjki macicy.

Wprowadzenie w 1996 roku HAART (highly active antiretroviral therapy) zmieniło w istotny sposób naturalny przebieg zakażenia HIV. Dzięki skojarzonej terapii antyretrowirusowej, opartej na stosowaniu kilku leków o różnych mechanizmach inhibicji replikacji wirusa (cART – combined antiretroviral therapy), przy osiągnięciu dobrej odpowiedzi immunologicznej, określanej przez wzrost wartości limfocytów CD4, i dobrej odpowiedzi wirusologicznej, definiowanej przez niewykrywalną wiremię HIV w surowicy krwi, u osób zakażonych HIV uzyskano spadek częstości występowania wyżej wymienionych nowotworów i innych chorób definiujących AIDS. Z czasem okazało się, że wprowadzenie cART ma również korzystny wpływ na tolerancję terapii przeciwnowotworowej.

Poniżej omówiono nowotwory, których wystąpienie u zakażonych HIV definiuje AIDS.

Mięsak Kaposiego

Mięsak Kaposiego (ang. Kaposi’s sarcoma – KS) jest najczęściej występującym nowotworem złośliwym u pacjentów z HIV. W 1981 roku jednoczesne pojawianie się KS z pneumocystozowym zapaleniem płuc u młodych homoseksualistów zapoczątkowało pierwsze opisy AIDS.

KS jest złośliwym nowotworem pochodzenia mezenchymalnego. Histologicznie charakteryzuje się nieprawidłową angiogenezą, rozrostem śródbłonków, przekształcających się w komórki wrzecionowate, oraz obecnością nacieku zapalnego, złożonego z limfocytów, komórek plazmatycznych i fibroblastów.

Nowotwór ten po raz pierwszy został opisany przez węgierskiego dermatologa Moritza Kaposiego w 1872 roku. Opisu choroby dokonał on na podstawie pięciu przypadków poddanych obserwacji. Zmiany występowały na skórze kończyn i dotyczyły pacjentów w podeszłym wieku. W porównaniu z opisaną klasyczną postacią, mięsak Kaposiego związany z zakażeniem HIV różni się znacząco postacią kliniczną i może dotyczyć zarówno skóry, błon śluzowych, węzłów chłonnych, jak i narządów wewnętrznych, takich jak żołądek, jelita, nerki, płuca i wątroba.

W porównaniu z latami 80. i początkiem lat 90. XX wieku, kiedy KS był jedną z chorób najczęściej występujących u osób z AIDS, obecnie zapadalność na KS jest stosunkowo niska. ² W porównaniu z początkiem epidemii AIDS częstość jego występowania spadła o ponad 80 proc. ³

Patogeneza i epidemiologia

Wystąpienie mięsaka Kasposiego łączy się z zakażeniem Human herpesvirus 8 (HHV-8), należącym do rodziny Herpesviridae. Zwyczajowo wirus ten jest nazywany wirusem mięsaka Kaposiego (KSHV – Kaposi’s sarcoma associated herpesvirus). ⁴ HHV-8 przenosi się przez ślinę, podczas stosunków płciowych (podobnie jak zakażenie wirusem opryszczki HHV-2) i drogą wertykalną.

KS występuje zdecydowanie częściej wśród mężczyzn MSM (Men who have Sex with Men). ⁵ W przypadku MSM dodatkowym czynnikiem w przenoszeniu HHV-8 są tzw. głębokie pocałunki. Inni badacze uważają, że na tak duży odsetek zakażeń KSHV wśród MSM wpływ mają kontakty oralno-genitalne i oralno-analne. Pewne znaczenie ma również wielopartnerstwo (promiskuityzm), które sprzyja przenoszeniu wirusa. W niektórych społecznościach MSM odsetek zakażeń HHV-8 sięga 23-35 proc. ⁶ W rejonie Afryki subsaharyjskiej, gdzie dostępność cART jest nadal ograniczona, częstość występowania KS jest ciągle wysoka i dotyczy także dzieci, kobiet – zwłaszcza tych, które mają partnerów biseksualnych.

Wyróżnia się cztery kliniczne warianty mięsaka Kaposiego:

1. Klasyczny, występujący głównie w Europie i basenie Morza Śródziemnego – dotyczy zwłaszcza starszych ludzi – okres przeżycia 10-15 lat.

2. Endemiczny afrykański – u osób niezakażonych HIV – dotyczy mieszkańców subsaharyjskiej Afryki – okres przeżycia rok-10 lat.

3. Jatrogenny – związany z leczeniem immunosupresyjnym, zwłaszcza po zabiegach transplantacyjnych.

4. Postać epidemiczna związana z zakażeniem HIV – okres przeżycia sześć miesięcy-pięć lat.

Ryzyko wystąpienia KS u osób zakażonych HIV jest 20 tys. razy wyższe w stosunku do populacji ogólnej. ⁶

Obraz kliniczny

Mięsak Kaposiego związany z HIV charakteryzuje się różnorodnym obrazem klinicznym; nie obserwuje się preferencyjnej lokalizacji. Najczęstszą manifestacją tego wariantu KS są zmiany występujące na skórze w postaci ciemnoczerwonych, fioletowoczerwonych albo sinobrunatnych plam lub guzków, nierzadko z tendencją do łatwego krwawienia i owrzodzeń. Częstą lokalizację stanowi oko, obszar błon śluzowych narządów płciowych i jamy ustnej. To ostatnie umiejscowienie należy do najbardziej charakterystycznych i dotyczy głównie podniebienia twardego. Jeśli zmiany dotyczą narządów wewnętrznych, mogą obejmować zarówno narządy układu oddechowego, jak i pokarmowego. Przy zajęciu płuc i oskrzeli rokowanie jest bardzo poważne.

Dynamika rozwoju zmian jest bardzo zróżnicowana. Guzki mogą nie wykazywać progresji przez miesiące, a nawet lata, lub rozrastać się gwałtownie w ciągu kilku miesięcy i ulegać rozsiewowi. Szybki wzrost zmiany nowotworowej może powodować ból, a miejsce wokół guzka przybierać brązowawy odcień, co jest wynikiem krwawienia i odkładania się hemosyderyny. Centralna część guzka może ulec martwicy i owrzodzeniu. Zmiany mogą zlewać się, tworząc większe guzy, którym towarzyszy niekiedy duży obrzęk limfatyczny.

Podczas terapii zmiany związane z KS mogą cofać się, co objawia się nie tylko ich zmniejszeniem, ale również zmianą koloru z purpurowego na jasnoczerwony. Niektóre przebarwienia pozostają do końca życia i związane są prawdopodobnie z depozytami hemosyderyny lub zwiększoną stymulacją melanocytów przez proces zapalny.

Opisywane są nadal przypadki agresywnej manifestacji KS związanej z zespołem rekonstrukcji immunologicznej, do którego może dojść w kilka tygodni po włączeniu leczenia cART. ⁷

Diagnostyka

Rozpoznanie postaci skórnej KS opiera się w większości przypadków na rozpoznaniu klinicznym i rozpoczyna diagnostykę w kierunku potwierdzenia zakażenia HIV. W przypadkach wątpliwych wskazane jest potwierdzenie immunohistochemiczne. Jest to nowotwór wrzecionowatokomórkowy z tworzeniem szczelin naczyniowych, wysłanych patologicznym śródbłonkiem.

W przypadku rozpoznania KS, u każdego chorego wskazane jest wykonanie następujących badań w poszukiwaniu innych lokalizacji nowotworu:

• badanie błon śluzowych jamy ustnej i narządów płciowych,
• USG jamy brzusznej,
• endoskopowe badanie górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego,
• zdjęcie RTG klatki piersiowej (wykluczenie KS w układzie oddechowym).

W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić chłoniaki, naczyniakomięsaki, zmiany skórne w przebiegu kiły, zmiany grudkowe w naczyniakowatości bakteryjnej (zakażenie wywołane przez Bartonella henselae i quintana).

Wprowadzenie cART doprowadziło do zmniejszenia częstości występowania KS. Zahamowanie replikacji HIV wpływa na wzrost limfocytów CD4, i co za tym idzie – na poprawę odpowiedzi immunologicznej również w stosunku do HSV-8. Terapia antyretrowirusowa ma również bezpośredni wpływ na hamowanie procesu angiogenezy. W przypadku KS ograniczonego tylko do zmian skórnych, niejednokrotnie udaje się uzyskać całkowite cofnięcie się zmian chorobowych tylko dzięki wprowadzeniu cART. W przypadkach rozsianej postaci KS, zwłaszcza dotyczących lokalizacji trzewnej lub z obrzękami limfatycznymi, oprócz terapii antyretrowirusowej konieczne jest zastosowanie chemioterapii. Lekami pierwszego rzutu są antracykliny. Przy braku skuteczności liposomalnej doksorubicyny bądź przy nawrocie choroby, stosuje się preparaty paklitakselu.

W przypadku ograniczonych manifestacji KS stosuje się dobrze tolerowaną i tanią terapię miejscową. Należą do niej techniki kriochirurgiczne, radioterapia, terapia kobaltowa, miejscowe iniekcje z alkaloidów Vinca czy interferonów.

W oparciu o patogenezę KS sugerowane są nowe terapie, oparte na stosowaniu wirusostatycznych analogów, cytokin i inhibitorów angiogenezy. Dotychczas, z różnym efektem, stosowano m.in.: walgancyklowir, interleukinę-12, syrolimus, bewacyzumab, imatynib, sorafenib. ⁸

Chłoniaki nieziarnicze

Nieziarnicze chłoniaki złośliwe (NHL, non-Hodgkin lymphoma) są niejednorodną grupą nowotworów układu chłonnego, które powstają w następstwie proliferacji komórek układu immunologicznego, należących do linii limfoidalnej B lub T. Zapadalność na NHL u osób zakażonych HIV jest, według różnych źródeł, 60-200-krotnie wyższa w porównaniu z populacją osób niezakażonych.

Wprowadzenie cART zmniejszyło częstość występowania chłoniaków nieziarniczych, choć nie tak istotnie jak w przypadku KS. ⁹ Chłoniaki złośliwe u zakażonych HIV charakteryzują się dużą heterogenicznością i szybką progresją. W momencie rozpoznania wykazują cechy znacznego zaawansowania. W przypadkach o bardzo agresywnym przebiegu rozpoznanie udaje się ustalić dopiero w badaniu autopsyjnym. W niektórych badaniach kohortowych wśród zakażonych HIV chłoniaki stanowią pierwszą przyczynę zgonów związanych z AIDS.

Patogeneza i epidemiologia

Patogeneza chorób nowotworowych rozwijających się w przebiegu zakażenia HIV nie została do końca wyjaśniona. Wykazano związek pomiędzy rozwojem chłoniaków i zakażeniami EBV i HHV-8. Wirusy te powodują mutację genów gospodarza, w tym również onkogenów, co prowadzi do monoklonalnego rozrostu komórek.

Większość chłoniaków związanych z zakażeniem HIV należy do nowotworów o wysokiej złośliwości i w 90 proc. wywodzą się one z komórek B. 

Pod względem histopatologicznym wyróżnia się następujące postacie:

1. Chłoniaki narządowe i uogólnione:

– chłoniak rozlany olbrzymiokomórkowy (ang. diffuse large B-cell lymphoma – DBLC) – stanowiący 40-60 proc. przypadków wszystkich chłoniaków,

– chłoniak typu Burkitta – stanowi 30-40 proc. chłoniaków.

2. Pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (primary central nervous system lymphoma – PCNSL).

3. Pierwotny chłoniak wysiękowy (ang. primary effusion lymphoma – PEL) – występuje tylko u osób zakażonych HIV.

DBLC związany jest zazwyczaj z zakażeniem EBV i niską liczbą limfocytów CD4 (< 200 kom/µl). Chłoniak Burkitta i chłoniaki ziarnicze często występują nawet przy wyższych poziomach limfocytów CD4. PCNSL i PEL w większości przypadków pojawiają się u chorych ze skrajnym deficytem odporności, przy CD4 < 50 kom/ µl. Pierwotny chłoniak wysiękowy występuje zawsze w związku z zakażeniem HHV-8 i czasami również EBV. ¹⁰

Obraz kliniczny

Najczęstszym i najbardziej charakterystycznym objawem chłoniaków nieziarniczych jest powiększenie obwodowych węzłów chłonnych. Są one twarde, niebolesne, nieprzesuwalne względem podłoża i tworzą pakiety. Zdecydowana większość pacjentów w momencie rozpoznania prezentuje zaawansowany obraz choroby odpowiadający III lub IV stopniowi wg skali Ann Arbor. Objawami charakterystycznymi dla tego etapu choroby są:

• gwałtowny spadek masy ciała,
• osłabienie,
• gorączka,
• nocne poty.

Manifestacja nieziarniczych chłoniaków narządowych dotyczy wielu lokalizacji: oczodołu, jąder, serca, nerek, pęcherza moczowego, mięśni i kości. Najbardziej charakterystyczne jest zajęcie szpiku kostnego, przewodu pokarmowego, wątroby, centralnego układu nerwowego. Jeśli zmiany dotyczą lokalizacji pozawęzłowej – chory, odpowiednio do umiejscowienia nowotworu, może skarżyć się na bóle w jamie brzusznej związane z hepatosplenomegalią, bóle kości związane z naciekami nowotworowymi bądź wykazywać objawy niedrożności przewodu pokarmowego związane z manifestacją jelitową. W szybkim tempie obserwuje się postępujący zespół wyniszczenia.

W przypadku pierwotnego chłoniaka mózgu (PCNSL) pierwszym objawem chorobowym mogą być silne bóle głowy lub napady padaczkowe. Często obserwuje się zmiany osobowości, zaburzenia neurologiczne i szybko postępujące, skrajne wyniszczenie.

Pierwotny chłoniak wysiękowy (PEL) stanowi 1-3 proc. wszystkich chłoniaków. Chorzy z tym rozpoznaniem mają najgorsze rokowania, chemioterapia jest mało skuteczna. Nie stwierdza się nacieków guza, a komórki nowotworowe znajdowane są jedynie w płynach ustrojowych. Zarówno PCNSL, jak i PEL w momencie rozpoznania klasyfikowane są do IV stopnia według skali Ann Arbor.

W diagnostyce różnicowej zespołu wyniszczenia związanego z AIDS, z towarzyszącymi objawami wysięku do jamy opłucnowej lub worka osierdziowego, należy zawsze uwzględnić PEL.

Diagnostyka

Szybka diagnostyka i identyfikacja histologiczna NHL ma kluczowe znaczenie dla rokowania pacjenta.

Najlepszym i rekomendowanym postępowaniem diagnostycznym jest pobranie do badania histopatologicznego węzła chłonnego, a nie jego bioptatu. Na podstawie histopatologicznego obrazu węzła chłonnego zwykle określa się subtyp chłoniaka. Wykonanie immunofenotypizacji (CD20, CD10, CD138, MUM-1) ma wpływ na wybór terapii. Kluczowe w postawieniu prawidłowej diagnozy jest doświadczenie patomorfologa wykonującego badanie węzła chłonnego.

Rozpoznanie PCNSL opiera się przede wszystkim na stwierdzeniu obecności guza w OUN w badaniu MRI. Konieczna jest diagnostyka różnicowa w celu wykluczenia innej choroby definiującej AIDS, jaką jest toksoplazmoza OUN. W diagnostyce toksoplazmozy uwzględnia się obraz MRI OUN, badania serologiczne Toxo IgG, a czasami informację o regresji zmian po zastosowaniu empirycznego leczenia. Błędne postawienie diagnozy i wdrożenie niewłaściwej terapii może skończyć się zgonem pacjenta. W trudnych sytuacjach diagnostycznych niezbędna może być biopsja stereotaktyczna mózgu.

Przy wystąpieniu klinicznych przesłanek wskazujących na PEL podejmuje się próbę znalezienia komórek nowotworowych w płynie wysiękowym. Ze względu na trudności diagnostyczne, niezbędne jest przesłanie informacji do histopatologa o klinicznym podejrzeniu chłoniaka wysiękowego.

Do badań wspomagających diagnostykę NHL należą:

• USG jamy brzusznej,
• TK: szyi, klatki piersiowej, brzucha,
• biopsja szpiku,
• badania endoskopowe przewodu pokarmowego.

W badaniach laboratoryjnych przydatne są: CRP, LDH, OB, ALT, AST, parametry oceniające funkcje nerek, kwas moczowy.

W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić inne choroby oportunistyczne związane z zakażeniem HIV przebiegające z gorączką i utratą masy ciała (m.in. gruźlicę, mykobakteriozy, tokosoplazmozę OUN) oraz inne nowotwory.

Leczenie

Ze względu na dużą dynamikę zmian NHL związanych z zakażeniem HIV, u każdego pacjenta należy zastosować systemową chemioterapię. W przypadku NHL, którego wystąpienie w przeważającej większości przypadków równoznaczne jest z głębokim deficytem odporności w przebiegu AIDS, leczenie cART jest bezwzględnie wskazane.

W terapii NHL stosuje się schematy terapeutyczne takie jak u osób niezakażonych HIV.

W terapii chłoniaka olbrzymiokomórkowego stosuje się schemat CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna oraz prednizolon). Przy pozytywnym wyniku badania fenotypowego w kierunku CD20 stosuje się monoklonalne przeciwciała przeciw-CD20 – rytuksymab. Wprowadzenie wyżej wymienionej terapii było jednym z największych osiągnięć w terapii onkologicznej i znacząco zwiększyło efektywność standardowych schematów chemioterapeutycznych. ¹¹ Terapia chłoniaka Burkitta wymaga większej agresywności terapii niż standardowy schemat CHOP, a szanse uzyskania trwałej remisji są mniejsze.

Podstawą leczenia PCNLS pozostaje radioterapia. Chłoniak wysiękowy charakteryzuje się małą skutecznością leczenia i podstawą leczenia pozostaje schemat CHOP. ¹² PCNLS jest chorobą wskaźnikową AIDS o najgorszym rokowaniu. Od momentu rozpoznania średnie przeżycie wynosi mniej niż trzy miesiące. ¹³

Leczenie NHL u pacjentów zakażonych HIV wymaga ścisłej współpracy onkologów z lekarzami zajmującymi się terapią antyretrowirusową. W leczeniu skojarzonym należy uwzględnić liczne interakcje leków antyretrowirusowych z lekami przeciwnowotworowymi. Rokowanie w przypadku chłoniaków jest zdecydowanie mniej korzystne niż w przypadku KS.

Rak szyjki macicy

Ryzyko rozwoju raka szyjki macicy u kobiet zakażonych HIV jest znacząco wyższe niż w populacji kobiet niekażonych. Ryzyko wystąpienia inwazyjnego raka macicy u kobiet zakażonych HIV jest 9-krotnie wyższe w stosunku do populacji ogólnej. Przed wprowadzeniem HAART, w ciągu trzech lat od zakażenia HIV aż u 20 proc. kobiet rozpoznawano dysplazję szyjki macicy. ¹⁴

Patogeneza i epidemiologia

Patogeneza tego nowotworu jest ściśle związana z zakażeniem onkogennymi typami HPV (Human papilloma virus), głównie typami 16, 18, 31, 33. Typy HPV 16 i 18 związane są szczególnie z inwazyjnym rakiem szyjki macicy, dwa pozostałe towarzyszą łagodniejszym zmianom.

Patogeneza raka szyjki macicy u kobiet zakażonych HIV jest związana z niedoborem odporności i bezpośrednimi interakcjami pomiędzy HPV i HIV. W licznych badaniach potwierdzono, że głęboki deficyt immunologiczny (liczba limfocytów CD4 < 200 kom/µl) ma wpływ na częstsze występowanie onkogennych typów HPV i utrzymywanie się replikacji tego wirusa na wysokim poziomie. ¹⁵

Diagnostyka

Wykonywanie badania cytologicznego rozmazów z części pochwowej szyjki macicy u kobiety zakażonej HIV należy do obowiązkowych procedur. W pierwszym roku obserwacji zakażenia HIV badanie cytologiczne wykonuje się dwukrotnie, w odstępie sześciu miesięcy, a następnie raz w roku. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowych zmian lub dysplazji komórek należy bezwzględnie wykonać badanie kolposkopowe z pobraniem wycinka do badania histopatologicznego. Częstsze niż raz w roku badanie cytologiczne jest wskazane w następujących przypadkach:

• poprzednie badanie cytologiczne wykazywało nieprawidłowości,
• potwierdzona jest obecność HPV,
• po wcześniejszym leczeniu zmian dysplastycznych szyjki macicy,
• obecność chorób oportunistycznych w przebiegu HIV lub liczba limfocytów CD4 < 200 kom/µl.

Terapia

Terapia zmian dysplastycznych i inwazyjnego raka szyjki macicy jest taka sama jak u kobiet niezakażonych HIV. Stosuje się odpowiednio krioterapię, laseroterapię, leczenie chirurgiczne – w zależności od zaawansowania wewnątrznabłonkowej neoplazji szyjki macicy, czyli CIN (cervical epithelial neoplasia). W przypadku inwazyjnego raka szyjki macicy podstawowym leczeniem jest zabieg chirurgiczny lub radioterapia. U kobiet zakażonych HIV częściej dochodzi do nawrotu zmian chorobowych. ¹⁶

Podsumowanie

W dobie ogólnie dostępnych informacji o drogach przenoszenia HIV i zaleceniach testowania się w kierunku zakażenia HIV zwłaszcza u osób mających ryzykowne zachowania niepokojąco rośnie liczba późnych rozpoznań, na etapie zaawansowanego AIDS.

W codziennej praktyce onkologicznej warto pamiętać o obrazie klinicznym nowotworów definiujących AIDS. U chorych z nowotworami należącymi do chorób definiujących AIDS konieczna jest diagnostyka w kierunku zakażenia HIV.

Rozpoznanie zakażenia HIV przy współistniejącej chorobie nowotworowej i rozpoczęcie terapii cART ma kluczowe znaczenie dla dalszego losu pacjenta.

Być może niebawem badania przesiewowe w kierunku HIV staną się w Polsce rutynowym badaniem w onkologicznej diagnostyce różnicowej, co w wielu wypadkach poprawiłoby rokowanie pacjenta. Ścisła kliniczna współpraca lekarzy chorób zakaźnych z onkologami zwiększa szanse chorego na uzyskanie jak najlepszych efektów terapii przeciwnowotworowej. Dotyczy to zarówno postawienia szybkiej diagnozy, jak i włączenia indywidualnie dobranej terapii cART.