Dysplazja oskrzelowo-płucna – profilaktyka, terapia – szanse na sukces?

Northway. A zatem od ponad pół wieku neonatolodzy, mając do dyspozycji coraz bardziej wyrafinowane techniki wentylacji mechanicznej, coraz doskonalsze postacie surfaktantu czy różne formy wentylacji nieinwazyjnej, starają się najpierw zapobiegać, a następnie leczyć tę niezwykle groźną chorobę związaną z niedojrzałością układu oddechowego wcześniaka. Znamienna dla określenia przyczyny powstania BPD jest koncepcja nieżyjącej już profesor Joan Hodgman, światowego autorytetu naukowego w neonatologii, nauczyciela i przyjaciela polskich neonatologów. Sugerowała ona, iż najważniejszą przyczyną choroby jest nie tyle stosowanie wysokich wartości ciśnień w układzie oddechowym czy zwiększonych stężeń tlenu, ale zbyt wcześnie uruchomiony proces wentylacji. Dochodzi wtedy do cyklicznych zmian objętości niedojrzałych struktur oddechowych, które zamiast pęcherzyków mają formę gronek oddechowych lub nawet kanalików i na tym etapie rozwoju powinny pozostawać wypełnione płynem śródpłucnym, nie zmieniając swojej objętości. Jak wiadomo, BPD nierzadko rozpoznaje się także u wcześniaków, które początkowo oddychają spontanicznie powietrzem, a dopiero po pewnym czasie zaczyna się u nich rozwijać niewydolność oddechowa wymagająca podaży tlenu czy zastosowania wsparcia oddechowego. A zatem sytuacja, która wymusza niezbędną dla wentylacji płuc zmianę objętości, może być wystarczającym czynnikiem uruchamiającym powstanie zmian patologicznych charakterystycznych dla tej jednostki chorobowej. Można zatem przypuszczać, że dopóki dzieci będą się rodzić zbyt wcześnie, zwłaszcza przed 30 tygodniem ciąży, dopóty u większej lub mniejszej grupy będzie dochodzić do rozwoju BPD. Należy jednak pamiętać, że agresywna mechaniczna wentylacja lub stosowanie dużych stężeń tlenu znacznie zwiększa ryzyko uszkodzenia płuc i może powodować powstanie zmian chorobowych nie tylko w niedojrzałym układzie oddechowym, ale również w płucach noworodków donoszonych.

Częstość występowania

Częstość występowania BPD w ostatnich latach stopniowo się zmniejsza. Jak wynika z danych amerykańskich, w latach 1993-2006 średnio o 4,3% w ciągu roku zmniejszała się liczba rozpoznań tej jednostki chorobowej. ¹ Spadek ten korelował istotnie z coraz częstszym stosowaniem różnych form wentylacji nieinwazyjnej, wprowadzeniem steroidoterapii prenatalnej oraz podaży surfaktantu. Zarówno przebieg kliniczny BPD, jak i zmiany patologiczne w płucach od chwili wprowadzenia do terapii zaburzeń oddechowych preparatów surfaktantu różnią się istotnie od obserwowanych wcześniej. ^{2, 3} Aktualnie postać choroby opisywana jako „nowa BPD” charakteryzuje się mniej nasilonym procesem włóknienia, natomiast w obrazie histologicznym przeważają cechy zahamowania procesów alweolaryzacji i angiogenezy w dystalnych częściach płuc. ⁴ Jak wynika z danych uzyskanych na drodze licznych metaanaliz, głównymi czynnikami ryzyka rozwoju BPD jest niedojrzałość dziecka oraz konieczność stosowania wentylacji mechanicznej w 7 dniu życia. Aż u 33% noworodków wymagających stosowania tlenu w stężeniu co najmniej 50% i u ponad 84% wcześniaków wentylowanych w 14 dobie życia nie dochodziło do rozwoju choroby, podczas gdy u 17% dzieci oddychających powietrzem atmosferycznym w miarę upływu czasu rozwijała się niewydolność oddechowa pozwalająca rozpoznać u nich BPD. ⁵ Jak wynika z tych danych, trudno przewidzieć, czy u dziecka dojdzie do rozwoju choroby, jeżeli bierze się pod uwagę wyłącznie obecność zaburzeń oddechowych w pierwszych dwóch tygodniach jego życia.

Klasyfikacja BPD

Według klasyfikacji opublikowanej przez Joba i Bancalariego w 2001 roku ¹² wyróżnia się trzy postacie dysplazji oskrzelowo-płucnej: łagodną, do rozpoznania której konieczne jest stosowanie tlenu do oddychania przez 28 dni, natomiast w 36 tygodniu PMA (postmenstrual age) dziecko nie wymaga już tlenoterapii, umiarkowaną, która charakteryzuje się koniecznością podaży w 36 tygodniu PMA zwiększonego stężenia tlenu, nieprzekraczającego jednak 30%; oraz ciężką, wymagającą w 36 tygodniu PMA podaży tlenu w większych stężeniach bądź zastosowania wsparcia oddechowego. Opublikowane ostatnio dane dotyczące występowania różnych postaci BPD wykazują istotne zmniejszenie liczby przypadków najcięższej postaci tej jednostki chorobowej, której ryzyko powstania istotnie zależy od dojrzałości dziecka. ¹³

Czynniki ryzyka wystąpienia BPD

Do znanych od dawna czynników ryzyka wystąpienia BPD należą zakażenia perinatalne (chorioamnionitis, posocznica), którym najczęściej towarzyszy nasilony odczyn zapalny w organizmie dziecka. Zwiększone stężenie cytokin prozapalnych w układzie oddechowym powoduje, w warunkach eksperymentalnych, zahamowanie procesu wzrastania płuc (extension and branching morphogenesis). Istotnym czynnikiem warunkującym prawidłowy przebieg tego procesu jest odpowiednie stężenie czynnika wzrostu fibroblastów 10 (fibroblast growth factor 10, FGF-10). ⁶ Z kolei wiadomo, że w stanie zapalnym stwierdza się zwiększone stężenie czynnika NF-κB, który stymuluje ekspresję wielu prozapalnych cytokin, a ich zwiększone stężenie (TNF, IL-1B) aktywuje następnie reakcje powstawania z nieaktywnego IκB aktywnej postaci NF-κB. Stwierdza się wtedy tzw. efekt błędnego koła, który prowadzi do niekontrolowanego wzrostu stężenia NF-κB. W badaniach eksperymentalnych udowodniono, że duże stężenie tego czynnika jądrowego zaburza syntezę FGF-10 w płucach płodu, co z kolei hamuje morfogenezę płuc. ⁷ Mniejsze znaczenie w procesie powstawania BPD przypisuje się ostatnio obecności drożnego przewodu tętniczego z istotnym przeciekiem lewo-prawym. Co więcej, wykazano, że agresywne leczenie chirurgiczne przetrwałego przewodu tętniczego (persistent ductus arteriosus, PDA) może nawet zwiększać ryzyko rozwinięcia się dysplazji. ⁸

Kolejnym ważnym czynnikiem ryzyka powstania BPD jest, według Bosego i wsp., ⁹ zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego, zwłaszcza między 23 a 27 tygodniem ciąży. Ostatnio opisano istotną zależność między ryzykiem rozwinięcia się BPD a występowaniem u matki w okresie ciąży stanu przedrzucawkowego. ¹⁰ W tej postaci patologii ciąży stwierdza się w organizmie matki zwiększone stężenie czynnika określanego jako membrane-bound fms-like tyrosine kinase 1, który jest receptorem dla stymulujących proces angiogenezy czynników wzrostu śródbłonka naczyń (vascular endothelial growth factor, VEGF) i łożyskowych czynników wzrostu (placental growth factor, PGF). W ciąży powikłanej stanem przedrzucawkowym w trofoblaście wytwarzane są znaczne ilości tego czynnika, który będąc receptorem dla czynników proagngiogennych, neutralizuje je i w ten sposób ogranicza znacznie proces angiogenezy zarówno w łożysku, jak i w płucach dziecka. Wśród innych ważnych czynników zwiększających ryzyko powstania BPD należy wymienić znaczną podatność organizmu wcześniaka na działanie aktywnych cząsteczek tlenu, co wynika z wyraźnie mniejszej u tych dzieci aktywności układów enzymatycznych, neutralizujących agresywne wolne rodniki, uszkadzające między innymi proces angiogenezy. ¹¹

Wpływ zapalenia błon płodowych na rozwój płuc

Jak wspomniano powyżej, do czynników wpływających na ryzyko wystąpienia BPD u noworodka urodzonego przedwcześnie należy zapalenie błon płodowych – chorioamnionitis. Zależność ta nie została jednak dokładnie określona, bowiem niektóre wyniki badań eksperymentalnych wykazują, że takie prozapalne czynniki, jak endotoksyna lipopolisacharydowa (LPS), IL-1 czy obecność bakterii Ureaplasma z jednej strony indukują dojrzewanie płuc ¹⁴ i przyspieszają angiogenezę, a jednocześnie zwiększając znacznie odczyn zapalny w płucach, mogą prowadzić do rozwoju BPD. ¹⁵ I tak na przykład w badaniu ELGANS nie znaleziono korelacji między potwierdzonym histologicznie chorioamnionitis a ciężkością przebiegu zespołu zaburzeń oddychania (ZZO) czy BPD. ⁵ Wieloośrodkowe badanie kanadyjskie (Canadian Neonatal Network) wykazało zależność jedynie między wystąpieniem chorioamnionitis a obecnością wylewu dokomorowego, natomiast nie stwierdzono takiej korelacji między chorioamnionitis a niewydolnością oddechową. ¹⁶ Nie stwierdzono prostych zależności między chorioamnionitis a wystąpieniem BPD czy ZZO. Takie korelacje zależą nie tylko od samej obecności zapalenia błon płodowych, ale także od czasu ekspozycji płodu na czynniki prozapalne czy też od rodzaju patogenu powodującego proces zapalny. Jeżeli odczyn zapalny ograniczony jest wyłącznie do łożyska, to obserwuje się mniej nasilone objawy ZZO, natomiast w sytuacji, kiedy zapalenie obejmuje również organizm płodu, wtedy wyraźnie zwiększa się ciężkość objawów ZZO. ¹⁷ Dziecko poddane w okresie prenatalnym działaniu czynników prozapalnych występujących w dużym stężeniu w ciężkiej postaci chorioamnionitis wykazuje także znacznie mniejszą podatność na leczenie surfaktantem i wymaga najczęściej długotrwałej wentylacji mechanicznej, znacznie częściej dochodzi u niego też do BPD. ¹⁸ Sam fakt rozpoznania chorioamnionitis, bez poznania dokładnego obrazu choroby, nie daje zatem odpowiedzi, czy należy spodziewać się u dziecka zmniejszonych, czy też nasilonych objawów niewydolności oddechowej. W przyszłości częstsze stosowanie technik molekularnych do identyfikacji czynników patogennych, na których obecność narażony jest płód, pozwoli szybciej identyfikować zagrożenie związane z rodzajem mikroorganizmu. Z badań Payne’a i wsp. ¹⁹ wiadomo, że obecność na przykład Ureaplasma parvum w aspiracie z tchawicy zwiększa prawie pięciokrotnie ryzyko wystąpienia BPD.

BPD a ekspozycja na zwiększone stężenie tlenu

Ważnym wspomnianym już czynnikiem mającym istotny wpływ na rozwój BPD jest ekspozycja niedojrzałych płuc na zwiększone stężenie tlenu w mieszaninie oddechowej. Vento i wsp. ²⁰ wykazali, że krótkotrwała wentylacja tlenem w stężeniu 90% przez pierwszych kilka minut życia, nawet przy zachowaniu prawidłowych wartości saturacji, zwiększa kilkakrotnie ryzyko uszkodzenia płuc i wystąpienia BPD u wcześniaków urodzonych między 24 a 28 tygodniem ciąży. A zatem stosowanie w resuscytacji możliwie małych stężeń tlenu, aby osiągnąć wartość saturacji hemoglobiny między 88 a 94%, wydaje się najbezpieczniejszą opcją postępowania terapeutycznego, ograniczającego możliwość uszkodzenia niedojrzałych struktur płuc. Ta zasada odnosi się nie tylko do zabiegów resuscytacyjnych, ale także całego okresu wsparcia oddechowego stosowanego u wcześniaka.

Wpływ wentylacji mechanicznej

Podobnie jak nawet krótkotrwała podaż dużych stężeń tlenu do oddychania, stosowanie wentylacji mechanicznej jest czynnikiem uszkadzającym niedojrzałe struktury płucne. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że w wentylowanym mechanicznie płucu dochodzi do uruchomienia apoptozy, uszkodzenia procesu alweolaryzacji, a także zahamowania procesu angiogenezy. ²¹ Należy podkreślić, że rodzaj wentylacji mechanicznej nie ma wpływu na ograniczenie uszkodzenia, ponieważ analiza indywidualnych wyników u dzieci uczestniczących w 10 randomizowanych próbach klinicznych wykazała brak przewagi wentylacji oscylacyjnej nad konwencjonalną. ²² Jedynie Courtney i wsp. ²³ wykazali, że u noworodków wentylowanych mechanicznie wysokimi parametrami ciśnienia szczytowego i wartości MAP, pomimo wcześniejszej podaży surfaktantu, wentylacja HFOV (typu rescue) pozwala zmniejszyć ryzyko wystąpienia BPD w porównaniu do dzieci, u których zastosowano wentylację konwencjonalną.

Nadzieją na ograniczenie częstości występowania BPD jest wentylacja nieinwazyjna, ze szczególnym uwzględnieniem zastosowania donosowego CPAP i to już od pierwszych minut życia. Korzystne wyniki takiego postępowania udowodniono w kilku ostatnio opublikowanych badaniach randomizowanych. ^{24, 25, 26, 27} Na podstawie własnych doświadczeń (jako pierwszy zastosowałem w Polsce wentylację nieinwazyjną od pierwszej minuty życia) mogę potwierdzić, że po wprowadzeniu n-CPAP na salę porodową czy operacyjną nastąpiła istotna redukcja intubacji, a następnie konieczności stosowania wentylacji mechanicznej nie tylko u noworodków urodzonych z masą ciała poniżej 1500 g, ale także u tych ważących po urodzeniu zaledwie kilkaset gramów. Wiadomo, że to właśnie te dzieci są najbardziej zagrożone wystąpieniem BPD.

W Klinice Neonatologii UJ w Krakowie po raz pierwszy w Polsce zaczęto również rutynowo stosować surfaktant metodą INSURE (intubacja + surfaktant + ekstubacja). Polega ona na intubacji z następową szybką podażą surfaktantu, kilkuminutową wentylacją za pomocą zestawu umożliwiającego kontrolę zarówno wartości ciśnienia szczytowego, jak i końcowowydechowego (np. NEO-PUFF) oraz ekstubacją z podłączeniem dziecka do zestawu n-CPAP, który w ośrodku krakowskim jest najczęściej stosowaną formą wentylacji nieinwazyjnej. Decyzję o podaży surfaktantu podejmuje się wtedy, gdy wartość FiO₂ przekracza 0,3. Przy tak realizowanym schemacie postępowania stwierdzono redukcję liczby przypadków BPD (wyniki analizy stanowią podstawę dysertacji na stopień doktora nauk medycznych).

Inne metody leczenia/zapobiegania BPD

Interesującą modyfikacją zastosowania surfaktantu u wcześniaków urodzonych między 26 a 28 tygodniem ciąży jest, opisana przez Göpla i wsp., ²⁸ podaż leku przez cewnik do tchawicy z pominięciem intubacji, ale w trakcie stosowania CPAP w sytuacji, gdy zapotrzebowanie na tlen przekracza 30%. Autorzy nie stwierdzili powikłań przy takim sposobie podaży surfaktantu, a ponadto w badanej grupie zredukowano istotnie konieczność stosowania wentylacji mechanicznej.

NAVA

Nową, obiecującą metodą wentylacji, mogącą ograniczać uszkodzenie płuc powstające w trakcie mechanicznej wentylacji, jest technika wentylacyjna opisywana jako NAVA (neural adjusted ventilatory assist), w której cykle oddechowe są uzależniane od aktywności elektrycznej przepony. Obecnie jednak nie ma wystarczających danych klinicznych do jej rutynowego wykorzystania.

Farmakoterapia

Zastosowanie kofeiny

Pewną nadzieję na redukcję częstości występowania BPD przyniosły wyniki publikacji Schmidt i wsp., ²⁹ dotyczące zastosowania kofeiny w prewencji tej jednostki chorobowej u dzieci z masą urodzeniową ciała między 500 a 1250 g. Również odległe rezultaty tych badań wykazały korzystny wpływ kofeiny w ograniczaniu zaburzeń w rozwoju neurologicznym. Analizując protokoły randomizacyjne wspomnianych badań, należy podkreślić, że wykluczały one z rekrutacji noworodki wymagające wentylacji mechanicznej ponad 10 dni, a zatem dzieci, u których najczęściej dochodzi do rozwoju BPD. Pomimo pewnych zastrzeżeń kofeina nadal stanowi interesującą opcję postępowania profilaktycznego w odniesieniu do tej jednostki chorobowej. Mechanizm jej działania polega prawdopodobnie na charakterystycznym dla metyloksantyn hamowaniu fosfodiesteraz, enzymów odpowiedzialnych za przemianę cyklicznego AMP do postaci nieaktywnej. Jak wiadomo, zwiększenie stężenia c-AMP wewnątrz na przykład komórki monocytu prowadzi do hamowania syntezy i uwalniania cytokin prozapalnych. Im więcej zatem c-AMP, tym słabsza odpowiedź zapalna. Znacznie silniejsze działanie przeciwzapalne wykazuje inna pochodna metyloksantynowa, pentoksyfilina. Zaobserwowałem we własnych badaniach, przeprowadzonych w niewielkiej grupie dzieci, korzystny wynik stosowania tej metyloksantyny w postaci wziewnej w prewencji BPD. ³⁰ Z kolei Bancalari E. i wsp. ³¹ wykazali w badaniach eksperymentalnych prewencyjne działanie pentoksyfiliny w ograniczaniu zmian charakterystycznych dla BPD.

Diuretyki

Często w terapii BPD stosuje się diuretyki, ponieważ charakterystyczny dla tej choroby jest obrzęk śródmiąższowy wokół powstających w procesie alweolaryzacji struktur oddechowych. Do najczęściej używanych tzw. diuretyków pętlowych u noworodków należy furosemid. W kilku publikacjach wykazano zaledwie przejściowy korzystny wpływ podaży furosemidu i to niezależnie od drogi podania leku – dożylnej czy w postaci wziewnej. ³² Biorąc pod uwagę istotne ryzyko wynikające ze stosowania diuretyków pętlowych, polegające na zaburzeniu równowagi elektrolitowej, ototoksyczności, możliwości zwapnienia nerek czy wreszcie osteopenii, aktualnie nie zaleca się rutynowego stosowania furosemidu ani w prewencji, ani w terapii BPD. Lekami moczopędnymi stosowanymi w terapii BPD są także tiazydy. Dane uzyskane z metaanaliz bazy Cochrane nie wykazują długotrwałych korzystnych skutków stosowania tej grupy diuretyków. W trakcie ich podaży zalecana jest szczególna ostrożność oraz odpowiednia suplementacja elektrolitów zapobiegająca powstaniu zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej.

Leki rozszerzające oskrzela

W terapii objawów towarzyszących BPD stosowane są leki rozszerzające oskrzela. Skurcz oskrzeli stanowi częste powikłanie choroby, wymagające podaży leków rozszerzających oskrzela i to zarówno z grupy działających na receptory adrenergiczne, jak i cholinergiczne. Chociaż działanie tych środków jest przejściowe, po ich podaniu szybko dochodzi do zmniejszenia oporu płucnego i zwiększenia podatności płuc. Zmienność odpowiedzi na podanie β-agonistów często uwarunkowana jest genetycznie. ³³ W bazie danych Cochrane istnieje zaledwie jedno badanie randomizowane, opisujące wyniki zastosowania salbutamolu i beklometazonu w prewencji BPD. ³⁴ Leki oraz placebo stosowane były przez 28 dni u noworodków urodzonych przed 31 tygodniem ciąży, wymagających stosowania wentylacji mechanicznej w 10 dobie życia. Nie stwierdzono istotnego wpływu podaży tych preparatów na zmniejszenie częstości BPD, ograniczenie czasu wentylacji mechanicznej czy tlenoterapii. Do najczęściej stosowanych leków z tej grupy należą albuterol oraz ipratropium. ³⁵ Niestety, podaż tych leków wiąże się często z licznymi objawami niepożądanymi. Do najczęściej występujących należy tachykardia, hipokalemia, hiperglikemia oraz zaburzenia rytmu serca. Ponadto stosowane w postaci wziewnej cholinolityki zmniejszają ruchy perystaltyczne jelit i opóźniają opróżnianie żołądka. W związku z niewielką liczbą badań na ten temat oraz znaczną liczbą potencjalnych działań niepożądanych uważa się, że podaż tych leków powinna zostać ograniczona wyłącznie do sytuacji, w których dochodzi do znacznego skurczu oskrzeli. Nie ma danych potwierdzających korzystny odległy wpływ takiego postępowania. ³⁶

Zastosowanie steroidów

Ponieważ proces zapalny stanowi jeden z głównych patomechanizmów powstania BPD, naturalną reakcją terapeutyczną, która miała na celu ograniczenie odpowiedzi zapalnej, było zastosowanie steroidów. Jak wiadomo, podaż leków z tej grupy poprawia czynność płuc, ułatwiając wymianę gazową, a także pozwala na wcześniejsze zakończenie wentylacji mechanicznej. Steroidy przyspieszają także wytwarzanie surfaktantu, zmniejszają obrzęk śródmiąższowy, ograniczają przeciek przez naczynia kapilarne, przez co znacznie hamują proces włóknienia płuc.

W okresie noworodkowym wyróżnia się, w zależności od czasu rozpoczęcia terapii, trzy sposoby podaży steroidów. Jeżeli leczenie zaczyna się przed 8 dobą życia, opisuje się je jako wczesne. Umiarkowanie wczesne stosowanie steroidów to sytuacja, w której leki podaje się między 7 a 14  dobą życia. Późna forma steroidoterapii oznacza rozpoczęcie jej po 3 tygodniu życia. Uzyskane dane w trakcie przeprowadzonej metaanalizy bazy Cochrane, oparte na ocenie wyników 28 randomizowanych badań dotyczących wczesnego zastosowania deksametazonu, wykazały zmniejszenie częstości BPD oraz krótszy okres wentylacji mechanicznej w grupie leczonej. ³⁷ Niestety, tym korzystnym działaniom towarzyszyły liczne działania niepożądane w postaci hiperglikemii, perforacji przewodu pokarmowego, nadciśnienia tętniczego, zakażeń, kardiomiopatii, a także odległych zaburzeń rozwoju neurologicznego z porażeniem mózgowym włącznie. Podobne wyniki uzyskano, stosując deksametazon w tzw. umiarkowanie wczesnym i późnym schemacie podaży. ³⁸ Wobec takiej sytuacji zarówno European Association of Perinatal Medicine, jak i American Academy of Pediatrics, a także Societe Canadienne de Pediatrie zakazały podaży deksametazonu zarówno w prewencji, jak i leczeniu BPD. Późne zastosowanie deksametazonu dopuszcza się jedynie w przypadku, gdy dziecko z rozpoznaną BPD wymaga stosowania wentylacji mechanicznej z wysokimi parametrami ciśnieniowymi i znacznego stężenia tlenu, a jego stan kliniczny pogarsza się gwałtownie z powodu niewydolności oddechowej. Stosowanie stereoizomeru deksametazonu, czyli betametazonu, również obarczone jest niekorzystnymi skutkami wpływu tego leku na komórki nerwowe, co może być związane z obecnością w nim identycznych jak w deksametazonie środków konserwujących, takich jak siarczyny. ³⁹ W przypadku hydrokortyzonu, stosowanego w prewencji wczesnej niedomogi nadnerczy, a tym samym w zapobieganiu BPD, wyniki Watterberga i wsp. ⁴⁰ mogą sugerować korzystny wpływ tego leku u dzieci ważących po urodzeniu mniej niż 1000 g, urodzonych wśród towarzyszących objawów chorioamnionitis. Podaż hydrokortyzonu u tych dzieci w dawce 1 mg/kg/24 h przez 12 dni, a następnie 0,5 mg/kg/24 h przez 3 dni istotnie zmniejszała wśród nich zarówno śmiertelność, jak i częstość wystąpienia BPD. Istniało natomiast wyraźne zagrożenie perforacją przewodu pokarmowego w przypadku, gdy steroid podawany był w okresie stosowania indometacyny. Jak wykazano w wielu badaniach, podaż steroidów w postaci aerozolu nie daje żadnych korzyści w porównaniu do stosowania wlewu dożylnego czy wstrzyknięcia domięśniowego, przy czym objawy niepożądane takiej formy terapii są podobne do występujących w trakcie tradycyjnej drogi stosowania leków. ⁴¹

Kromoglikan

Kolejnym lekiem, który próbowano zastosować w prewencji i terapii BPD, był stabilizator błony komórkowej mastocytów, kromoglikan. ⁴² W badaniach klinicznych nie wykazano jednak korzystnego działania tego leku ani na zmniejszenie śmiertelności, ani też na częstość występowania dysplazji.

Witamina A

Wiele nadziei budziła podaż dużych dawek witaminy A u wcześniaków ważących po urodzeniu mniej niż 1000 g. Suplementacja domięśniowa witaminy powodowała zmniejszenie o 8% częstości występowania BPD lub zgonu w grupie badanych dzieci. Nie obserwowano podobnych wyników po podaży dojelitowej. ⁴³ Wyniki badań oceniających rozwój neurologiczny, a także stan układu oddechowego w 18-22 miesiącu życia nie wykazywały żadnych różnic między badanymi grupami dzieci. Obecnie można rekomendować stosowanie witaminy A jedynie u noworodków ze skrajnie małą masą urodzeniową (extremely low birth weight, ELBW), jednak nie należy spodziewać się korzystnego wpływu takiego działania na stan zdrowia dziecka w późniejszym wieku. Podobnie sytuacja wygląda ze skutecznością podaży innych witamin, działających antyoksydacyjnie, C i E. ⁴⁴ Zastosowanie tych substancji nie wpływa na częstość występowania ani przebieg tej choroby.

Inozytol

Budzące nadzieję zastosowanie inozytolu, substancji zwiększającej szybkość syntezy i uwalniania surfaktantu, straciło na ważności w chwili, gdy powszechne stosowanie surfaktantu stało się faktem. Chociaż w jednym badaniu kontrolowanym wykazano korzystny wpływ tej substancji na ograniczenie liczby zgonów lub wystąpienia BPD, ⁴⁵ do chwili obecnej nie potwierdzono takiej skuteczności klinicznej inozytolu. Obecnie podaży tej substancji nie rekomenduje się w profilaktyce BPD.

Antyoksydanty

Ważnymi, być może w przyszłości szeroko stosowanymi lekami w prewencji BPD, będą substancje działające jako „zmiatacze” wolnych rodników tlenowych. Jak wiadomo, noworodki urodzone przedwcześnie są szczególnie podatne na działanie tych aktywnych cząstek z uwagi na niewielką zdolność ochronną własnych układów antyoksydacyjnych. Zarówno w badaniach eksperymentalnych, jak i w pierwszych próbach klinicznych wykazano nie tylko bezpieczeństwo stosowania rekombinowanych cząsteczek SOD (superoksydysmutaza), ale także ich korzystny wpływ na ograniczenie BPD. ⁴⁶ W randomizowanym badaniu kontrolowanym, do którego włączono ponad 300 noworodków urodzonych przed 27 tygodniem życia, wykazano dobrą tolerancję podaży preparatów rekombinowanych, chociaż nie stwierdzono istotnych różnic między grupami badaną i placebo w odniesieniu do częstości występowania BPD. Interesującą natomiast informacją wypływającą z tego badania jest obserwacja korzystnego działania takiej formy profilaktyki na układ oddechowy dziecka. U dzieci, u których zastosowano dotchawiczą podaż rekombinowanej SOD, stwierdzano znacznie mniejszą liczbę interwencji terapeutycznych w pierwszym roku życia. ⁴⁷ Jak widać, działanie ochronne może nie ujawniać się natychmiast po podaniu, natomiast wpływać korzystnie na dalszy rozwój płuc.

Kolejnym kandydatem do takiej formy terapii wydaje się N-acetylocysteina, prekursor glutationu, ważnego składnika endogennego układu „zmiatacza” wolnych rodników – peroksydazy glutationu. Podawana dożylnie w randomizowanym badaniu kontrolowanym, obejmującym 391 noworodków z masą urodzeniową ciała poniżej 1000 g, nie zmieniała jednak istotnie częstości występowania BPD ani też ciężkości przebiegu choroby. ⁴⁸

Tlenek azotu

Tlenek azotu jako czynnik przeciwzapalny zmniejszający opór w naczyniach płucnych i pozostający bez wpływu na naczynia systemowe stanowi ważny element postępowania profilaktycznego i leczniczego, zwłaszcza wtedy, gdy choroba przebiega z objawami nadciśnienia płucnego. W badaniach eksperymentalnych wykazano korzystny wpływ tlenku azotu na poprawę wymiany gazowej przez naprawę uszkodzonej działaniem dużych stężeń tlenu struktury płuc. Wyniki kilku dużych badań klinicznych nie są jednak jednoznaczne. ^{49, 50} Oceniano w nich zarówno przydatność stosowania tlenku azotu w prewencji BPD, jak i w leczeniu ciężkich postaci tej choroby. Metaanaliza wyników indywidualnych chorych uzyskanych w trakcie randomizowanych badań nie daje jednoznacznych rezultatów, które pozwoliłyby na zalecanie stosowania tego leku w terapii BPD. ⁵¹ National Institute of Health (NIH) twierdzi, że aktualne dane nie stanowią podstaw do stosowania tlenku azotu ani w prewencji, ani terapii zaburzeń oddechowych u wcześniaków urodzonych przed 34 tygodniem ciąży. ⁵² W przypadku hipoplazji płuc u wcześniaków urodzonych przed 34 tygodniem ciąży, powikłanej nadciśnieniem płucnym, terapia tlenkiem azotu jest jednak dobrze tolerowanym sposobem leczenia. Wiadomo, że duże dawki tlenku mogą powodować zwiększone ryzyko krwawień wewnątrzczaszkowych u noworodków z masą ciała poniżej 750 g. Natomiast dawka 5 ppm, stosowana u tych dzieci nawet w pierwszym tygodniu życia, jest bezpieczną formą terapii. ⁵³

Żywienie dzieci a BPD

Często omawiając różne sposoby prewencji i terapii BPD, podkreśla się wagę właściwego sposobu żywienia dzieci. Szczególnie zwraca się uwagę na podaż odpowiedniej ilości kalorii, białek i lipidów. Ponieważ choroba rozwija się przede wszystkim u najbardziej niedojrzałych dzieci, należy zwracać szczególną uwagę na odpowiednio dużą podaż białka i to już od pierwszych godzin po urodzeniu. Ta odpowiednia ilość białka u noworodków z ELBW nie powinna być mniejsza niż 3,0-3,5 g/kg/24 h. Taka dawka odzwierciedla transfer przez łożysko i pozwala utrzymać względnie zbliżone tempo wzrastania dziecka do tego, jakie osiągałoby w łonie matki. Kolejnym ważnym składnikiem żywieniowym w tym okresie życia są lipidy. Jeszcze do niedawna sugerowano, aby stosować je w dawce zapewniającej przynajmniej 50% zapotrzebowania kalorycznego. Mogło to w niektórych sytuacjach generować niekorzystne skutki polegające na podsycaniu procesu zapalnego będącego istotną składową w patomechanizmie choroby. Dostarczano bowiem znaczne ilości kwasów tłuszczowych omega-6, które stymulują reakcje zapalne w organizmie. Do niedawna wszystkie emulsje tłuszczowe do podaży dożylnej zawierały wyłącznie kwasy tłuszczowe omega-6. Od kilkunastu miesięcy dostępna jest, zatwierdzona dla żywienia pozajelitowego u noworodków, emulsja tłuszczowa zawierająca oprócz kwasów tłuszczowych omega-6 także te o działaniu ograniczającym reakcję zapalną, czyli omega-3, a wśród nich niezwykle ważny dla rozwoju w tym okresie życia dziecka kwas dokozaheksaenowy – DHA. Na podstawie wyników uzyskanych we własnych badaniach, a także innych opublikowanych w 2011 roku, wydaje się, że celowe jest rozpoczęcie podaży takiej formy lipidów już od pierwszej doby życia wcześniaka, gdyż zawartość DHA w jego organizmie jest wielokrotnie mniejsza od stwierdzanej u donoszonego noworodka. Szanse na dostawy tego składnika z pokarmem matki bądź mieszanką mleczną zawierającą kwasy tłuszczowe omega-3 są znacznie ograniczone z powodu niedojrzałości przewodu pokarmowego w pierwszych tygodniach życia. Takie postępowanie może ograniczyć ryzyko rozwoju dysplazji oskrzelowo-płucnej oraz posocznicy o późnym początku, zwłaszcza u noworodków z urodzeniową masą ciała poniżej 1250 g. ⁵⁴

Komórki macierzyste

Jak w wielu innych dziedzinach medycyny, tak i w neonatologii podejmuje się próby wykorzystania komórek macierzystych w terapii niektórych jednostek chorobowych charakterystycznych dla tego okresu życia. W warunkach eksperymentu wykazano, że terapia z wykorzystaniem komórek macierzystych może łagodzić uszkodzenie płuc spowodowane działaniem dużych stężeń tlenu. ⁵⁵ Okazuje się również, że do uzyskania korzyści wystarczy zastosowanie substancji wydzielanych przez komórki macierzyste, bez konieczności stosowania samych komórek. Daje to większą nadzieję na uzyskanie korzyści zarówno w postępowaniu profilaktycznym, jak i leczniczym.

Wpływ BPD na dalsze życie dziecka

Kolejnym istotnym zagadnieniem związanym z rozpoznaniem BPD u dziecka jest próba odpowiedzi, jak ta choroba może wpłynąć na dalsze jego zdrowie i wydolność oddechową. Jak dotychczas, odpowiedź na to pytanie pozostaje do końca niepełna. Istnieją badania, których wyniki sugerują, że objawy niewydolności oddechowej mogą przetrwać do okresu dojrzewania. ⁵⁶ Szczególnie często sytuacja ta dotyczy dzieci urodzonych przed 26 tygodniem ciąży. ⁵⁷ W tej populacji dzieci częściej występują deformacje klatki piersiowej czy objawy astmy oskrzelowej w porównaniu do rówieśników urodzonych w bardziej zaawansowanym wieku ciążowym. Balinotti i wsp. ⁵⁸ stwierdzili pod koniec pierwszego roku życia u dzieci z rozpoznaną BPD zmniejszoną zdolność dyfuzji gazów przy prawidłowej objętości pęcherzykowej, co świadczy o przetrwałym uszkodzeniu procesu dojrzewania morfologicznego pęcherzyków w tym okresie życia. Nie sposób w tym fragmencie tekstu nie podkreślić, jak ważna u dzieci z rozpoznaniem BPD jest profilaktyka zakażeń wirusem RS w pierwszym okresie życia. Zakażenie tym wirusem powoduje dalsze zahamowanie procesu morfogenezy płuc, a zatem znacznie zmniejsza szansę na proces regeneracyjny w układzie oddechowym.

Podsumowanie

Pragnę podzielić się z czytelnikiem kilkoma uwagami wynikającymi z własnego doświadczenia klinicznego i wiedzy na temat ograniczania ryzyka wystąpienia dysplazji oskrzelowo-płucnej. Najważniejszym w moim przekonaniu działaniem prewencyjnym jest natychmiastowa stabilizacja struktur oddechowych od pierwszych minut życia, czyli zastosowanie n-CPAP na sali porodowej. Uchroni to prawie 70% dzieci z ELBW przed koniecznością zastosowania wentylacji mechanicznej. Ważnym elementem takiego wsparcia oddechowego jest wczesna podaż surfaktantu. Oznacza to, że już wartości FiO₂ przekraczające 0,3 są – w moim przekonaniu – wskazaniem do podaży tego leku, która powinna odbywać się metodą INSURE, z jak najkrótszym okresem wentylacji po podaniu, trwającym nie więcej niż kilka do kilkunastu minut. Do oddychania od pierwszych minut życia stosuję u wcześniaków początkowo powietrze, a następnie w zależności od wartości saturacji zwiększam stężenie tlenu w mieszaninie oddechowej. U noworodków wymagających wentylacji mechanicznej od chwili urodzenia zawsze należy ją stosować, kontrolując wartość ciśnienia wdechowego, z zachowanym ciśnieniem końcowowydechowym na poziomie 5-6 cm H₂O. Należy pamiętać o zasadzie ograniczania do minimum „rozciągania” niedojrzałych struktur oddechowych. W żywieniu od pierwszych godzin życia obowiązuje dobowa podaż białka na poziomie 3,0-3,5 g/kg oraz lipidów – wyłącznie Smoflipid – w dawce 1,5-3,5 g/kg/24 h. U dzieci z ELBW zaczynam od dawki 1,5 g/kg/24 h. U dzieci wentylowanych mechanicznie stosuję wziewnie pentoksyfilinę według własnego schematu. U dzieci z ELBW zawsze w pierwszych dobach życia wykonuję badanie mikrobiologiczne aspiratu z oskrzeli w kierunku Ureaplasma urealyticum. Przy stwierdzeniu obecności mikroorganizmu oraz występowaniu objawów niewydolności oddechowej zalecana jest podaż klarytromycyny, którą kontynuuje się przez kilka tygodni. Zwykle nie stosuję steroidów przed upływem 3 tygodni życia, a ewentualną decyzję o ich włączeniu do terapii opieram na wcześniejszym oznaczeniu wartości β₂-mikroglobuliny, a także stężenia kortyzolu we krwi. Najczęściej stosowanym steroidem na oddziale jest hydrokortyzon, wyjątkowo deksametazon. Po rozpoczęciu terapii zwykle przez 2-3 dni obserwuję skutki podaży steroidów i przy braku poprawy przerywam ich podawanie.