W leczeniu postaci morfea udowodniono także skuteczność jednoczasowego podawania kalcypotriolu (syntetyczna pochodna kalcytriolu) i dipropionianu betametazonu podawanego jeden do dwóch razy dziennie.[13] Alternatywą może być monoterapia samym kalcypotriolem pod opatrunkiem okluzyjnym.[14] Również kortykosteroidy podawane zewnętrznie dają dobry efekt terapeutyczny w leczeniu postaci morfea, jednak nie ma badań jednoznacznie wskazujących na skuteczność takiego leczenia w monoterapii.

Dobre efekty leczenia są opisywane po zastosowaniu fototerapii światłem ultrafioletowym typu B z lampy szczelinowej (narrow-band ultraviolet B – nb-UVB), małych i średnich dawek UVA1 i PUVA (psoralen plus UVA).[15-18] Skuteczna jest również fotoforeza pozaustrojowa, która polega na parenteralnym podawaniu 6-metoksypsoralenu z następczym naświetlaniem pozaustrojowym krwi promieniami UVA. Dzięki przyłączeniu psoralenu do DNA komórki powstają supresorowe limfocyty T, które mają zdolność hamowania proliferacji patogennych klonów limfocytów T.

Głębokie zmiany morfea mogą wymagać lokalnej fototerapii (nb-UVB, UVA, małych i średnich dawek UVA1 oraz PUVA).[10] W przypadku konieczności jednoczasowego leczenia zmian narządowych wykazano skuteczność podawania metotreksatu wraz ze stopniową redukcją dawek prednizonu.[19,20] Natomiast metotreksat w monoterapii okazał się nieskuteczny.[21]

Postać linearna morfea umiejscowiona na kończynach, głowie lub szyi powinna być leczona agresywnie, zwłaszcza u dzieci, ze względu na dużą zachorowalność oraz postęp zmian w przypadku braku odpowiedniego postępowania terapeutycznego. Kontrolne badania randomizowane, prospektywna ocena serii przypadków oraz opinia ekspertów wskazują na skuteczność leczenia metotreksatem ze stopniową redukcją glikokortykosteroidów.[9,10,19,20] W niektórych przypadkach postać linearna morfea dotyczy tylko powierzchownych zmian skórnych, bez zajęcia warstw głębokich. W takich przypadkach miejscowe leczenie naskórkowe lub fototerapia są dobrą opcją terapeutyczną.

Uogólniona postać morfea (generalized morphea) zwykle nie odpowiada na leczenie zewnętrzne, ze względu na zajętą dużą powierzchnię skóry. Wyróżnia się dwa podtypy tej postaci – powierzchowny i głęboki. Pacjenci z uogólnioną postacią morfea, u których nie ma ryzyka rozwoju przykurczów stawowych (wtórnych do zmian skórnych), mogą być początkowo leczeni za pomocą fototerapii. W przypadku braku efektu po 2-3 miesiącach takiego leczenia lub występujących przeciwwskazań do tego rodzaju terapii zaleca się stosowanie metotreksatu ze współistniejącą glikokorykosteroidoterapią (przy stopniowym redukowaniu dawki leku) lub bez niej.[9,10]

Brak odpowiedzi na leczenie metotreksatem lub przeciwwskazania do zastosowania tego leku są ewentualnym wskazaniem do włączenia mykofenolanu mofetylu.[9] Pomimo braku wiarygodnych danych dotyczących takiego postępowania terapeutycznego (słabe punkty końcowe w badaniach klinicznych)[22] lek ten ma mniej działań ubocznych w porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi stosowanymi ogólnoustrojowo, takimi jak cyklofosfamid, imatynib, d-penicylamina, inhibitory TNF-α lub zewnątrzkomórkowa fotofereza (rodzaj cytaferezy, polegający na odseparowaniu limfocytów i ich pozaustrojowym napromienieniu promieniami UVA, po ich uprzednim uwrażliwieniu psoralenami).[23] Zarówno w badaniach in vitro, jak i w badaniach in vivo wykazano, że mykofenolan mofetylu zapobiega włóknieniu skóry[24], a badania otwarte (open-label trias) wykazały statystycznie istotną poprawę wskaźnika włóknienia skóry u chorych z postacią uogólnioną, jak również zmniejszenie włóknienia pozaotrzewnowego.[25] Według danych opublikowanych przez Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance Localized Scleroderma Workgroup, leczenie postaci miejscowej twardziny u dzieci powinno rozpoczynać się od metotreksatu (lek pierwszego rzutu), a w razie przeciwwskazań do jego stosowania lub działań niepożądanych należy włączyć mykofenolan mofetylu (lek drugiego rzutu).[26]

Dane dotyczące leczenia twardziny za pomocą leków biologicznych są nieliczne, a opisywane efekty często sprzeczne. W leczeniu tej choroby podejmowano próby leczenia infliksymabem (przeciwciała przeciw TNF-α) oraz etanerceptem (białko inaktywujące TNF-α), biorąc pod uwagę fakt, że czynnik martwicy guza indukuje zmiany patologiczne w twardzinie. Udowodniono, że infliksymab przyczyniał się do stabilizacji procesu chorobowego[27], a etanercept zmniejszał włóknienie skóry i gojenie się nadżerek palców[28], natomiast rytuksymab hamował progresję włóknienia płuc.[29]

Metody leczenia twardziny oraz opracowanie standardów są trudne ze względu na stosunkowo małą chorobowość (przez co prowadzone badania nie mają wystarczającej mocy badawczej) oraz brak uniwersalnych i walidowanych metod oceny poprawy terapeutycznej. Ponadto nie ma leków, które hamują lub opóźniają jej przebieg (tzw. leków modyfikujących przebieg choroby). Niezależnie od tego leczenie twardziny jest możliwe, a włączenie określonej terapii powinno być uzależnione od zmian skórnych oraz współwystępujących zmian narządowych.