LECZENIE SYSTEMOWE CHORYCH NA ZAAWANSOWANE CZERNIAKI

Tabela 2. Nowe leki w trakcie III fazy badań klinicznych oraz zarejestrowane do leczenia chorych na zaawansowanego czerniaka.

Postępy w terapii uogólnionego czerniaka wiążą się z jej dwoma mechanizmami: leczeniem ukierunkowanym molekularnie za pomocą inhibitorów kinaz tyrozynowych (przede wszystkim inhibitorów białka BRAF – wemurafenibu lub dabrafenibu) oraz immunoterapią nieswoistą (głównie za pomocą przeciwciał monoklonalnych anty-CTLA4 − ipilimumabu)[1,16-18] hamujących ogólnoustrojowe mechanizmy immunosupresji w celu indukcji odpowiedzi przeciwnowotworowej. Obecnie opublikowane polskie wielospecjalistyczne zalecenia odnośnie do postępowania diagnostyczno-terapeutycznego u chorych na czerniaki uwzględniają wskazania do zastosowania tych nowoczesnych terapii i są zgodne z rekomendacjami Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO, European Society for Medical Oncology) i amerykańskiego National Comprehensive Cancer Network.[3,19] W tabeli 2 prezentujemy leki będące w III fazie badań klinicznych lub zarejestrowane do leczenia chorych na zaawansowanego czerniaka.

Leczenie ukierunkowane molekularnie

Czerniaki w poszczególnych lokalizacjach różnią się częstością występowania zmian genetycznych.[2] Mutacje w szlaku kinaz MAP (MAPK) znajdowane są w około 75 proc. przypadków czerniaka skóry. Dominującym mechanizmem prowadzącym do nadaktywności szlaku RAS/RAF/MAPK w czerniaku skóry jest mutacja genu kinazy BRAF, którego mutacje somatyczne BRAF obserwuje się w 50-70 proc. czerniaków skóry powstających w miejscach nienarażonych na długotrwałe działanie promieni słonecznych.[1,20] Spośród nich zaś najczęstsza jest mutacja punktowa – V600E (substytucja waliny [V] przez kwas glutaminowy [E] w pozycji 600 egzonu 15), która stanowi 80 proc. mutacji BRAF i prowadzi do 500-krotnego zwiększenia aktywności tej kinazy.[20]

Opublikowane w 2011 roku wyniki rejestracyjnego badania III fazy z wemurafenibem (Zelboraf) w I linii u wyselekcjonowanych chorych na uogólnione czerniaki z mutacją BRAF V600 wykazały odpowiedzi na leczenie wynoszące 48,4 proc. w grupie leczonej tym inhibitorem BRAF, jak również znaczącą poprawę przeżyć wolnych od progresji (PFS, progression-free survival) i przeżyć całkowitych (OS, overall survival).[16] Doprowadziło to do rejestracji tego leku do leczenia chorych na zaawansowane czerniaki z mutacją BRAF (oznaczanie tej mutacji za pomocą walidowanego testu jest możliwe w czterech ośrodkach w Polsce i wskazane w sytuacji stwierdzenia przerzutów poza regionalne węzły chłonne). Mimo że u większości chorych dochodzi do pojawiania się oporności na to leczenie, wyniki badania II-III fazy wykazały medianę przeżyć u chorych na uogólnione czerniaki na poziomie 13-16 miesięcy, co znacznie przewyższa obserwowane wcześniej przeżycia w tej grupie chorych.[21,22] Obecnie wemurafenib jest w Polsce dostępny w ramach utworzonego programu lekowego.

W 2012 roku potwierdzono skuteczność terapeutyczną innego inhibitora BRAF – dabrafenibu (Tafinlar) o porównywalnej do wemurafenibu skuteczności, który jest zarejestrowany w Unii Europejskiej od ubiegłego roku do leczenia zaawansowanych czerniaków z obecnością mutacji BRAF.[23] Inhibitory BRAF są dość dobrze tolerowanymi lekami, jednak charakteryzują się specyficzną toksycznością − wśród działań niepożądanych dominują objawy toksyczności skórnej (w tym wtórne nowotwory skóry i nadwrażliwość na promieniowanie ultrafioletowe), bóle stawowe, nudności, biegunka i zmęczenie. W badaniach klinicznych II i III fazy około 40 proc. chorych wymagało redukcji dawki z powodu toksyczności.[16,21,22]

W badaniach II-III fazy potwierdzono również skuteczność inhibitorów MEK (trametynib) w leczeniu chorych na uogólnione czerniaki z obecnością mutacji BRAF lub NRAS.[24,25]

Istotne jest również podkreślenie, że omawiane nowe terapie działają także u chorych na stabilne/bezobjawowe przerzuty do mózgu, co jak dotąd stanowiło miejsce niedostępne terapii systemowej przerzutowych czerniaków.[26,27]

Fot. 5. Obrazy badania tomografii komputerowej klatki piersiowej przedstawiające naciek guzowaty opłucnowy po stronie lewej u chorej przed leczeniem wemurafenibem i w trakcie terapii.

Fot. 6. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu u chorej z przerzutem czerniaka przed leczeniem wemurafenibem i w jego trakcie.
A. Przed rozpoczęciem leczenia wemurafenibem. B. Po 8 miesiącach leczenia wemurafenibem (częściowa remisja zmian).

Ponieważ inhibitory BRAF w wyselekcjonowanej grupie chorych na zaawansowane czerniaki (z mutacją BRAF) powodują szybką odpowiedź i kontrolę nowotworu u większości chorych, a jednocześnie czas trwania odpowiedzi jest ograniczony w związku z pojawianiem się mechanizmów oporności (mediana czasu trwania odpowiedzi wynosi 6-7 miesięcy), prawdopodobnie będą to leki z wyboru u chorych z objawami choroby o dużej masie nowotworu i są one przedmiotem intensywnych badań w terapii skojarzonej (z ipilimumabem, inhibitorami MEK, angiogenezy lub szlaku mTOR).[2] Na fot. 5 i 6 prezentujemy przykłady odpowiedzi na leczenie wemurafenibem u chorej ze zmianami przerzutowymi w obrębie klatki piersiowej i w mózgu. Niezbędne są dalsze badania nad przełamywaniem mechanizmów oporności na leczenie ukierunkowane – obecnie wiemy już, że w przypadku pojawienia się oporności na inhibitory BRAF dochodzi do reaktywacji szlaku MAPK.

Immunoterapia nieswoista

Ipilimumab (Yervoy), zarejestrowany w 2011 roku do leczenia chorych na przerzutowe czerniaki po niepowodzeniu wcześniejszej terapii, wykazał w badaniach znamienne wydłużenie przeżyć całkowitych przy jednocześnie niewielkim odsetku odpowiedzi. Kinetyka i czas trwania odpowiedzi dla tego leku są odmienne niż w klasycznej chemioterapii – korzyść z leczenia chorzy odnoszą dopiero po 3-4 miesiącach, ale pozwala on na uzyskanie u około 20 proc. chorych długotrwałej wieloletniej remisji (obecne wyniki potwierdzają przeżycia przekraczające 5 lat u jednej piątej chorych).[28] Korzystne wyniki terapii ipilimumabem obserwowano we wszystkich grupach chorych − brakuje czynników predykcyjnych skuteczności tej terapii, jednak bezwzględnie do tej terapii należy kwalifikować chorych w bardzo dobrym stanie sprawności. Problemem przy terapii ipilimumabem są działania niepożądane związane z autoimmunizacją (irAE; immune-related adverse events), gdyż III-IV stopień toksyczności (zapalenie skóry, zapalenie jelita grubego, zapalenia wątroby, endokrynopatie: zapalenie tarczycy i zapalenie przysadki) obserwowano u ponad 20 proc. chorych.[28]

Bardzo obiecujące są również prace nad nowymi preparatami immunomodulującymi, z których przeciwciała anty-PD-1 (MK-3475 lub niwolumab w monoterapii lub w skojarzeniu z przeciwciałami anty-CTLA4) wykazały w warunkach klinicznych długotrwałą korzyść kliniczną u znaczącej części (do około 50 proc.) chorych na zaawansowane czerniaki, w tym pacjentów otrzymujących wcześniej leczenie ipilimumabem.[29]

Podsumowanie

Po latach frustracji ostatnie dwa lata przyniosły przełom w skutecznej terapii zaawansowanego czerniaka. Związane jest to z intensywnym rozwojem immunoterapii oraz leczenia ukierunkowanego molekularnie. Nadal jednak podstawową metodą prowadzącą do wyleczenia tego nowotworu jest odpowiednia diagnostyka i właściwe leczenie chirurgiczne zmian o wczesnych stopniach zaawansowania.