Codzienne obserwacje kliniczne wskazują, że chory na łuszczycę to często osoba ze znaczną nadwagą (ryc. 2). Potwierdzają to liczne badania epidemiologiczne.[21] Otyłość jest obecnie uważana za stan przewlekłego zapalenia o małym nasileniu. Nadmiernie nagromadzona tkanka tłuszczowa pełni rolę wysoce aktywnego narządu wewnątrzwydzielniczego, wydzielającego cytokiny prozapalne i bioaktywne czynniki – adipokiny – podtrzymujące przewlekły stan zapalny, takie jak TNF-α, IL-6, IL-8, leptyna i rezystyna. Adipocytokiny odgrywają znaczącą rolę w metabolizmie komórkowym, m.in. biorą udział w regulacji procesów odżywania i utrzymania równowagi energetycznej organizmu, a także mają wpływ na powstanie insulinooporności. Znaczenie cytokin produkowanych przez komórki tłuszczowe przejawia się ich udziałem w regulacji metabolizmu węglowodanów i lipidów, hemostazy, angiogenezy oraz wielu innych procesów immunologicznych i zapalnych charakteryzujących otyłość. Keratynocyty i komórki tłuszczowe uwalniają podobne mediatory stanu zapalnego. Wykazano podwyższone stężenie rezystyny i leptyny w surowicy krwi chorych na łuszczycę, w porównaniu z osobami zdrowymi; stężenia te korelowały z ciężkością choroby. Otyłość zwiększa nie tylko ryzyko wystąpienia schorzenia, lecz także wpływa na jego cięższy przebieg, przejawiający się m.in. zajęciem stawów. O negatywnym wpływie otyłości na przebieg łuszczycy świadczy obserwacja wpływu redukcji masy ciała na korzystną odpowiedź na leczenie ogólne łuszczycy. Udowodniono, że operacje bariatryczne u chorych na łuszczycę wpływają na znaczną poprawę parametrów jej ciężkości.[22]

Pierwsze wyniki badań wykazujących zwiększone wartości lipidów osocza u chorych na łuszczycę ukazały się w latach 60. XX wieku. Prowadzone w kolejnych latach analizy potwierdziły obserwację, że u chorych z tą dermatozą występują zaburzenia gospodarki lipidowej przejawiające się zwiększonym stężeniem cholesterolu całkowitego, lipoprotein o niskiej gęstości i triglicerydów oraz zmniejszonym stężeniem lipoprotein o wysokiej gęstości, apolipoproteiny B, a także apolipoproteiny A1.[23] Wykazano, że u chorych na łuszczycę występuje zwiększone stężenie oksydowanych LDL w tkankach i wysokie stężenie przeciwciał rozpoznających ox-LDL w surowicy krwi oraz zaobserwowano, iż markery peroksydacji lipidów u osób z cięższą postacią łuszczycy osiągały znacznie wyższe stężenia w porównaniu z chorymi z łagodnym przebiegiem choroby. O roli zaburzeń gospodarki lipidowej w łuszczycy świadczy interesujące badanie pilotażowe oceniające wpływ symwastatyny na skuteczność jej leczenia.[24] Statyny wywierają plejotropowe działanie – obniżają stężenie LDL i stabilizują blaszkę miażdżycową, ale także modulują odpowiedź zapalną. Współwystępowanie łuszczycy i zaburzeń lipidowych tłumaczy się m.in. stanem stresu oksydacyjnego w komórkach, będącego konsekwencją przewlekłego procesu zapalnego. Zaburzenia równowagi pomiędzy oksydantami i antyoksydantami powodują przewagę procesów utleniania, wpływając na przemiany metaboliczne lipoprotein. Utlenione LDL gromadzą się w ścianach naczyń tętniczych i wpływają niekorzystnie na przepuszczalność śródbłonka naczyń krwionośnych. Proces oksydacji lipoprotein niskiej gęstości (ox-LDL) stymuluje tworzenie blaszki miażdżycowej.

Cukrzyca należy do modyfikowalnych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Zarówno podwyższone stężenie glukozy, jak i cukrzyca mogą niekorzystnie oddziaływać na inne czynniki ryzyka chorób układu krążenia, takie jak nadciśnienie tętnicze krwi, otyłość, hiperlipidemię.

Pierwsze doniesienie dotyczące zwiększonej częstości występowania cukrzycy u chorych na łuszczycę pochodzi z 1956 roku. W 1977 roku Jucci i wsp. opublikowali wstępne wyniki badań, wykazując, że u chorych na łuszczycę nieobciążonych dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku cukrzycy częściej występuje insulinooporność.[25] Interesujące wyniki uzyskali badacze, którzy wykazali zwiększoną ekspresję receptorów insulinowych na limfocytach u osób z łuszczycą. Ekspresja ta dodatnio korelowała z nadmierną masą ciała chorych.[26] O znaczeniu metabolizmu glukozy w łuszczycy świadczy badanie, które wykazało, że po zastosowaniu terapii przeciwłuszczycowej stężenie glukozy ulega zmniejszeniu i następuje poprawa stanu gospodarki węglowodanowej.[27] Na uwagę zasługuje badanie kliniczne porównujące wyniki leczenia ciężkich postaci łuszczycy acytretyną skojarzoną z lekiem przeciwcukrzycowym z grupy glitazonów. Autorzy zaobserwowali znamienne obniżenie wskaźnika PASI u chorych leczonych kombinacją tych leków w porównaniu z osobami leczonymi wyłącznie acytretyną.[28] Zależność pomiędzy cukrzycą a łuszczycą należy tłumaczyć podobną, zapalną patogenezą obu tych przewlekłych schorzeń. Upośledzony metabolizm glukozy u chorych na łuszczycę jest związany z przewlekłym stanem zapalnym. Zaburzenia metaboliczne u chorych ze średnio ciężką oraz ciężką łuszczycą prowadzą do oporności tkanek na insulinę, która wraz z niewydolnością komórek β trzustki jest istotą cukrzycy typu 2. Wykazano, że w rozwoju insulinooporności odgrywa rolę TNF-α, działający na szlak sygnałowy insuliny. Jego stężenie jest znacznie podwyższone u otyłych chorych na łuszczycę oraz u osób ze stwierdzoną opornością na insulinę.[29]

Zaburzenia depresyjne o różnym stopniu nasilenia stwierdza się u znacznego odsetka chorych na łuszczycę. Osoby z tymi zaburzeniami znacznie częściej palą papierosy, nie stosują się do zaleceń dietetycznych, unikają aktywności fizycznej i nieregularnie się leczą. Depresja, co wykazano, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem choroby wieńcowej. Dokładne mechanizmy łączące depresję i choroby układu sercowo-naczyniowego nie są znane, a związek przyczynowo-skutkowy między tymi chorobami wymaga dalszych badań. Z jednej strony depresja stanowi czynnik ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, z drugiej – choroby układu sercowo-naczyniowego zwiększają ryzyko depresji. Jedna z hipotez głosi, że podwyższone wartości prozapalnych cytokin, takich jak IL-1, TNF-α, INF-γ, mogą działać jak neuromodulatory i mediować zaburzenia depresyjne.[30]

Wpływ leczenia łuszczycy na ryzyko sercowo-naczyniowe

Leczenie ogólne łuszczycy ma dwojaki wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe. Wykazano, że metotreksat, najczęściej stosowany lek w terapii ciężkich postaci łuszczycy, obniża ryzyko chorób sercowo-naczyniowych u chorych z łuszczycowym i reumatoidalnym zapaleniem stawów.[31] Suplementacja kwasem foliowym jest dodatkowym czynnikiem obniżającym to ryzyko. Z drugiej strony przewlekła terapia metotreksatem zwiększa stężenie homocysteiny, która jest niezależnym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. U chorych leczonych inhibitorami TNF-α ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych zmniejsza się w stopniu jeszcze większym, niż pod wpływem terapii metotreksatem. Najsilniejszy efekt kardioprotekcyjny wydaje się wywierać leczenie skojarzone za pomocą leków anty-TNF i metotreksatu.[32]

Przewlekła terapia systemowa łuszczycy cyklosporyną i retinoidami może wywołać szereg działań niepożądanych, istotnie zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe:

• Szacuje się, że podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego oraz triglicerydów występuje u 10-50 proc. chorych leczonych przewlekle retinoidami.[33]
• Ryzyko wystąpienia dyslipidemii pod wpływem acytretyny rośnie u chorych dodatkowo obarczonych cukrzycą, otyłością i hiperlipidemią rodzinną.
• Cyklosporyna może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe poprzez wpływ na wzrost ciśnienia tętniczego krwi oraz zmiany w stężeniu lipidów osocza. Nadciśnienie tętnicze jako powikłanie terapii cyklosporyną rozwija się u około 10 proc. chorych na łuszczycę, zaś hipertriglicerydemia występuje u ok. 15 proc. chorych leczonych tym lekiem.
  
  

Wystąpienie dyslipidemii i nadciśnienia tętniczego zależy od dawki leku i częściej obserwowane jest u starszych osób. Wieloletnie obserwacje wskazują jednak, że korzyści płynące z leczenia łuszczycy retinoidami i cyklosporyną przewyższają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe.[34,35]

Podsumowanie

1. Przekonujące dowody przemawiają za tezą, że łuszczyca może stanowić niezależny czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych związanych z miażdżycą, a koincydencja tych dwóch przewlekłych, zapalnych chorób nie jest przypadkowa.

2. Konieczne jest zatem wdrażanie procedur pozwalających na wczesne wykrycie czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u chorych na tę częstą chorobę i podejmowanie działań profilaktycznych polegających na prozdrowotnym stylu życia i kontroli czynników ryzyka poddających się modyfikacji (papierosy, alkohol, nawyki żywieniowe, stres).[36]

3. Odpowiednie leczenie choroby, poza uzyskaniem remisji zmian skórnych, pozwala na obniżenie przewlekłego stanu zapalnego towarzyszącego łuszczycy, a w konsekwencji zmniejsza ryzyko miażdżycy.