Mimo dynamicznego rozwoju terapii systemowych łuszczycy, a w szczególności nowych leków biologicznych, metotreksat pozostaje podstawowym lekiem stosowanym u pacjentów z łuszczycą ciężką. Mechanizm jego działania nie został do końca wyjaśniony. Zwraca się tu uwagę na działanie tego leku jako antymetabolitu i immunomodulatora. Ze względu na właściwości przeciwzapalne metotreksat wykorzystywany jest w terapii różnych chorób zapalnych. U pacjentów z łuszczycą w terapii pierwszego rzutu podawany jest doustnie. Postać podskórna jest uważana za bezpieczniejszą i skuteczniejszą niż doustna, jednak ma wyższą cenę i jest stosowana zwykle u pacjentów ze złą tolerancją albo słabą odpowiedzią na doustny preparat metotreksatu. Przeprowadzono badanie mające na celu określenie skuteczności podskórnego metotreksatu, przydatności tej terapii w redukcji skumulowanej dawki, czasu potrzebnego do ustąpienia zmian skórnych, skutków ubocznych oraz występowania nawrotów choroby.