dr n. med. Magdalena Jałowska

dr hab. n. med. Justyna Gornowicz-Porowska

prof. dr hab. n. med. Marian Dmochowski

Pemfigoid błon śluzowych: cechy kliniczno-molekularne

Pemfigoid błon śluzowych (MMP – mucous membrane pemphigoid, dawniej określany jako CP – cicatricial pemphigoid) jest przewlekłą i nawrotową autoimmunologiczną chorobą pęcherzową, dotykającą błonę śluzową w jednej lub kilku różnych lokalizacjach. Proces chorobowy może obejmować również skórę. W MMP najczęściej zajęta jest jama ustna, następnie spojówki, nos, nosogardziel, srom, prącie, odbyt, krtań i przełyk. Jama ustna jest zajęta w 85-90% przypadków, rzadziej stwierdza się wykwity na spojówkach (64-70%), skórze (24%), gardle (19%), narządach płciowych zewnętrznych (17%), nosie (15-23%), krtani (8-21%), odbycie i przełyku (po 4%)^1,2.

Bardzo charakterystyczne jest występowanie złuszczającego zapalenia dziąseł. Wykwity w jamie ustnej prawie zawsze goją się bez bliznowacenia. Zmiany oczne zwykle początkowo przebiegają jako jednostronne zapalenie spojówek, z uczuciem obecności ciała obcego i pieczenia. Postępujące bliznowacenie prowadzi do skrócenia sklepienia spojówkowego^1,2. Tworzą się zrosty między powieką a gałką oczną, co najlepiej można uwidocznić poprzez odwinięcie powieki dolnej, gdy chory patrzy do góry. Następstwa pierwotnego bliznowacenia obejmują keratynizację powierzchni gałki ocznej, zniekształcenie powiek z ich podwinięciem lub wywinięciem, podwinięcie rzęs, podwójny rząd rzęs, niedrożność gruczołów tarczkowych, zniszczenie przewodu łzowego, zwyrodnienie nabłonkowe rogówki, nowotworzenie naczyń. Może dojść do wtórnego zakażenia drobnoustrojami (zapalenie rogówki, zapalenie powiek)^1,2. Wszystkie te procesy wskutek postępującego zmętnienia rogówki mogą prowadzić do całkowitej ślepoty. Przebicie rogówki może spowodować utratę oka. Zajęcie błon śluzowych nosa może manifestować się krwawieniami z jamy nosowej. Zajęcie krtani powoduje chrypkę, stridor krtaniowy, a nawet trudności z oddychaniem. Bliznowacenie przełyku prowadzi do zaburzeń połykania i niedożywienia. Zmiany skórne występują u 25% chorych i są zlokalizowane na głowie, szyi lub górnej części tułowia^1,2. Na owłosionej skórze głowy wykwity mogą prowadzić do łysienia bliznowaciejącego³.

MMP występuje najczęściej u pacjentów pomiędzy 60 a 80 r.ż., z przewagą u kobiet^4,5.

Odpowiedź autoimmunizacyjna w pemfigoidzie błon śluzowych

Bezpośrednie badanie immunofluorescencyjne (DIF – direct immunofluorescence test) ujawniające złogi immunoreaktantów wzdłużnie w błonie podstawnej nabłonka (bywa, że zarówno IgG, jak i IgA) w tkance okołowykwitowej ma podstawowe znaczenie w diagnozowaniu MMP. Do najbardziej charakterystycznych dla MMP należą przeciwciała skierowane przeciwko antygenowi BP180/BPAG2 (domena NC16a) oraz BP230, lamininie 332 (α3β3γ2, z odpowiedzią immunologiczną najczęściej skierowaną przeciwko łańcuchowi α3) i lamininie 331 (dawniej laminina 6), kolagenowi typu VII, integrynie β4 i integrynie α6 (odpowiednio w ocznym MMP i MMP z zajęciem jamy ustnej) oraz innym antygenom białkowym (45 kDa, 168 kDa, 120 kDa, unceinie)². Zmiany skórne w MMP są uwarunkowane występowaniem przeciwciał przeciwko antygenowi BP180, natomiast przeciwciała przeciwko lamininie 332 są powiązane ze zmianami występującymi w jamie ustnej, gardle i krtani. Przypuszcza się, że u osób, u których występują przeciwciała przeciwko lamininie 332 (dawniej laminina 5, epiligryna, kalinina, niceina), występuje zwiększone ryzyko nowotworów narządów wewnętrznych⁶. MMP z obecnymi przeciwciałami przeciwko lamininie 332 do tej pory był określany jako pemfigoid z przeciwciałami anty-laminina 5 lub bliznowaciejący pemfigoid epiligrynowy (AECP – anti-epiligrin cicatricial pemphigoid).

Pemfigoid błon śluzowych a nowotworzenie złośliwe

Egan i wsp. opisali związek między obecnością przeciwciał przeciwko lamininie 5 a występowaniem nowotworów u 29% osób z MMP⁷. Mechanizm nie jest do końca znany. Przypuszcza się, że nieprawidłowa synteza podjednostki γ2 lamininy 5 przez komórki nowotworowe pobudza układ odpornościowy do produkcji przeciwciał anty-laminina 5⁸. W badaniach przeprowadzonych u pacjentów z rakiem prostaty wykryto syntezę nieprawidłowej lamininy 5 (z brakiem β3 i γ2 łańcuchów)⁹. Opisywano współwystępowanie MMP i chorób nowotworowych: raka drobnokomórkowego płuca, wielkokomórkowego płuca, gruczołowego płuca, raka krtani, żołądka, trzustki, endometrium, jajnika, prostaty, pęcherza moczowego, glejaka złośliwego, raka tarczycy, piersi i wątroby^,8,10,11.

Gibson i wsp. w 1997 r. opisali przypadek pacjenta z MMP i rakiem płuca¹², Lish i wsp. – MMP i adenocarcinoma płuca u pacjenta zakażonego HIV¹³, Lenz i wsp. – MMP i raka endometrium¹⁴, Fujimoto i wsp. – MMP i raka żołądka¹⁵, Chamberlain i wsp. – MMP i raka macicy oraz jajnika¹⁶, Uchiyama i wsp. – MMP i raka żołądka¹⁷, Shibuya i wsp. – MMP i raka jajnika¹⁸. Yamada i wsp. opisali pacjenta z MMP i pęcherzycą paraneoplastyczną (PNP – paraneoplastic pemphigus), u którego w sekcji pośmiertnej wykryto raka tarczycy z przerzutami do węzłów chłonnych szyjnych, raka jasnokomórkowego nerki oraz mięsaka z komórek dendrytycznych grudki¹¹. Sadler i wsp. opisali pacjenta z ziarniniakiem grzybiastym, u którego po 12 latach trwania choroby rozwinął się MMP¹⁹, a Shannon i wsp. chorego z MMP i chłoniakiem z dużych komórek B⁴.

Bernard i wsp. analizowali 154 pacjentów z MMP; u 18 z nich (tj. 11,7%) wykazano współistnienie pemfigoidu z nowotworami narządów wewnętrznych⁵. Wykazano, że obecność przeciwciał anty-laminina 332 korelowała z nasileniem objawów chorobowych w MMP, ale nie z obecnością nowotworów. Z 18 pacjentów z MMP i nowotworem tylko 2 (tj. 6,4%) miało przeciwciała anty-laminina 332, podczas gdy u 16 (tj. 13%) nie wykryto obecności tych przeciwciał. U większości z tych pacjentów odstęp czasowy między wystąpieniem MMP a nowotworem wynosił więcej niż 8 lat, a nowotwór częściej poprzedzał MMP. W badaniu, które przeprowadzili La Placa i wsp. w grupie 22 pacjentów z MMP, w przypadku 4 osób (18%) wykryto nowotwory narządów wewnętrznych (raka piersi, adenocarcinoma trzustki, raka krtani, hepatocarcinoma)²⁰. U tych pacjentów nie wykryto obecności przeciwciał anty-laminina 332.

Różnicowanie serologiczne w MMP jest potrzebne, mimo że obraz kliniczny pacjentów z autoimmunizacją i bez autoimmunizacji wobec lamininy 332 nie różni się istotnie. Wiadomo jednak, że stwierdzona reaktywność wobec lamininy 332 często jest związana z aktywnością choroby oraz rozwojem procesu nowotworowego²¹. Warto zatem zauważyć, że niedawno pojawił się na rynku system umożliwiający wykrywanie przeciwciał IgG wobec lamininy 332 immunofluorescencją pośrednią, z wykorzystaniem rekombinowanych podjednostek lamininy 332: α3 – LAMA3, β3 – LAMB3, γ2 – LAMC2.

Zależność między autoimmunizacją a nowotworzeniem złośliwym

Opis przypadku

Pacjentka 64-letnia od roku odczuwa ból związany z nadżerkami na błonie śluzowej jamy ustnej (ryc. 1) i gardła, skarży się także na okresową chrypkę. Cztery miesiące po wystąpieniu dolegliwości była diagnozowana laryngologicznie – wykonano fiberoskopię. W badaniu uwidoczniono zmiany pęcherzowe w obrębie powierzchni językowej nagłośni oraz okolicy podgłośniowej.

Rycina 1. Kobieta 64-letnia z rozpoznanym pemfigoidem błon śluzowych (MMP) – nadżerki głównie na podniebieniu twardym. Ustalone rozpoznanie było bodźcem do poszukiwania złośliwego nowotworzenia oraz nadzoru onkologicznego. Przyczyniło się to do wykrycia raka piersi prawej po 6 miesiącach od postawienia diagnozy MMP