W wybranych przypadkach, gdy ILD postępuje, a pacjent nie ma przeciwwskazań, należy rozważyć przeszczepienie płuc. Powinno się je również wziąć pod uwagę u dorosłych z zaawansowaną chorobą płuc, u których istnieje wysokie ryzyko śmierci w ciągu kolejnych 2 lat (przy jednoczesnym wysokim prawdopodobieństwie przeżycia krótkoterminowego i długoterminowego po wykonaniu zabiegu).

W codziennej praktyce przeszczepienie płuc rzadko wykonuje się u chorych na SSc. W międzynarodowym rejestrze w 2016 r. pacjenci z tą chorobą stanowili tylko 1,1% wśród wszystkich chorych poddanych tej procedurze³⁰. Przeżycie po przeszczepieniu płuc jest niższe niż po transplantacjach innych narządów. Według OPTN (Organ Procurement and Transplantation Network) 5 lat przeżywa 47% chorych w porównaniu z 80% po przeszczepieniu nerki lub 72% po transplantacji serca lub wątroby.

SSc jako choroba ogólnoustrojowa prowadząca do dysfunkcji wielu narządów stanowi duże wyzwanie dla zespołów transplantacyjnych. Pacjent przed przeszczepieniem wymaga starannego przygotowania. W rezultacie wiele ośrodków jest niechętnych, aby przeprowadzać transplantacje płuc w tej grupie chorych.

Większość pacjentów z SSc kierowanych do przeszczepu cierpi na nadciśnienie płucne, 1/3 chorych ma tylko zmiany śródmiąższowe w płucach. Wskaźniki przeżycia po roku, 3 i 5 latach od transplantacji wynoszą odpowiednio 81%, 68% i 61%. Czynnikami wpływającymi na gorsze przeżycie po przeszczepieniu płuc są płeć żeńska oraz stwierdzenie nadciśnienia płuc­nego (gdy występowały oba te czynniki, ryzyko śmierci było 3-krotnie większe niż u mężczyzn bez PAH). Nowe doniesienia pokazują jednak, że wskaźniki przeżycia po przeszczepieniu płuc i okres wolny od przewlekłej dysfunkcji graftu u chorych z SSc były podobne jak w przypadku pacjentów kwalifikowanych do transplantacji w związku z innymi chorobami płuc³¹. Niemniej jest to wciąż grupa o wysokim ryzyku niepowodzenia, co znajduje odzwierciedlenie również w polskich statystykach. W ośrodku w Zabrzu w latach 2004-2018 przeszczepiono płuca u 47 chorych z ILD, przy czym żaden z nich nie chorował na SSc³². Ośrodek w Gdańsku w ostatnich latach wykonał przeszczepienie płuc u 1 osoby z SSc, natomiast w ośrodku w Szczecinie nie było takiego przypadku.

Koncepcja postępującego włóknienia płuc

Mimo optymalnego leczenia choroby podstawowej u ok. 40% chorych z SSc-ILD śródmiąższowe włóknienie płuc postępuje. Patomechanizm postępującego włóknienia płuc w twardzinie jest porównywalny do tego w przebiegu idiopatycznego włóknienia płuc (IPF – idiopathic pulmonary fibrosis), a rokowanie jest podobnie złe. Od czasu publikacji wyników badań SENSCIS (Safety and Efficacy of Nintedanib in Systemic Sclerosis) i INBUILD (Efficacy and Safety of Nintedanib in Patients With Progressive Fibrosing Interstitial Lung Disease) u takich chorych rozpoznaje się fenotyp postępującego włóknienia w przebiegu SSc-ILD (PPF – progressive pulmonary fibrosis)³³. Wyniki wymienionych badań pokazały, że niezależnie od rozpoznania choroby podstawowej, w tym SSc, w grupie chorych, którzy spełniają kryteria rozpoznania fenotypu postępującego włóknienia płuc, zastosowanie nintedanibu (doustnego inhibitora kinazy tyrozynowej o działaniu antyfibrotycznym) zmniejsza tempo progresji ILD mierzonej spadkiem FVC^34,35.

Aby rozpoznać PPF, należy wykazać występowanie 2 z 3 cech:

• narastanie objawów ze strony układu oddechowego
• pogarszanie się parametrów czynnościowych układu oddechowego (największą rolę odgrywa pogarszanie się FVC)
• narastanie cech śródmiąższowego włóknienia w obrazie HRCT klatki piersiowej.

Opieka nad chorymi z postępującym włóknieniem płuc stanowi wyzwanie, które wymaga interdyscyplinarnego podejścia (zwłaszcza współpracy pulmonologów i reumatologów) oraz odmiennego leczenia – opartego na leku antyfibrotycznym.

W badaniu SENSCIS wykazano również, że skojarzenie leku antyfibrotycznego (nintedanibu) z lekiem immunosupresyjnym jest bezpieczne i może przynieść korzystne efekty w zakresie spowolnienia tempa progresji śródmiąższowego włóknienia płuc. Do badania włączano chorych na SSc-ILD, otrzymujących w ciągu ostatnich 6 miesięcy stabilną dawkę mykofenolanu mofetylu, metotreksatu lub ≤10 mg prednizonu. Ostatecznie mniej więcej połowa chorych była leczona pierwszym z wymienionych leków. Zaobserwowano, że w grupie placebo spadek FVC był mniejszy u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu, co sugeruje potencjalny korzystny wpływ tego leku. Ponadto pacjenci leczeni zarówno nintedanibem, jak i mykofenolanem mofetylu charakteryzowali się najwolniejszym tempem spadku FVC, co wskazuje na potencjalną korzyść z leczenia skojarzonego SSc-ILD.

Jeśli pomimo leczenia stwierdza się cechy postępującego włóknienia płuc w przebiegu SSc-ILD, należy rozważyć leczenie antyfibrotyczne nintedanibem, który w kwietniu 2020 r. został zatwierdzony jako pierwszy (i obecnie jedyny) lek spowalniający tempo pogarszania się czynności płuc u dorosłych pacjentów z postępującym włóknieniem w przebiegu SSc-ILD. Terapia ta od 1 lipca 2022 r. jest refundowana dla polskich pacjentów w ramach programu lekowego NFZ (program lekowy B.135).

Postuluje się, że pirfenidon – lek antyfibrotyczny, który jako pierwszy został zarejestrowany do leczenia chorych na IPF – może mieć podobny do nintedanibu potencjał w spowalnianiu włóknienia w innych niż IPF śródmiąższowych chorobach płuc przebiegających z włóknieniem, w tym w SSc-ILD. Jednak obecnie pirfenidon ma jedynie rejestrację do leczenia IPF. Oczekiwane są publikacje wyników badań klinicznych z zastosowaniem tego leku u chorych z SSc-ILD.

Istnieje potrzeba dalszego poszukiwania skutecznych leków w terapii SSc-ILD, zarówno o przebiegu NSIP, jak i postępującego włóknienia.

Podsumowanie

SSc jest układową chorobą tkanki łącznej, w której oprócz typowego zajęcia skóry i układu ruchu bardzo często (nawet w 90% przypadków) dochodzi do uszkodzenia płuc, przebiegającego najczęściej w postaci ILD. Podobnie jak we wszystkich chorobach przewlekłych, wpływających na długość życia pacjenta, podstawowe znaczenie rokownicze ma jak najwcześ­niejsze rozpoznanie. W przypadku SSc dotyczy to zarówno wczesnej diagnozy samej twardziny (objaw Raynauda, obrzęk palców rąk), jak i pojawiającego się z upływem czasu zajęcia płuc. Ponieważ objawy kliniczne ze strony układu oddechowego (pogorszenie tolerancji wysiłku, duszność, kaszel) występują późno, od samego początku istotne jest zwrócenie szczególnej uwagi na pacjentów obciążonych największym ryzykiem włóknienia płuc – tych z uogólnioną postacią twardziny oraz obecnością specyficznych przeciwciał przeciwjądrowych (Scl-70, Th/To, U12/U12-RNP). U chorych z tej grupy należy rozważyć konsultację pulmonologiczną, wykonanie HRCT klatki piersiowej (podstawa rozpoznania SSc-ILD) oraz testów czynnościowych płuc pomimo braku klinicznych objawów zajęcia układu oddechowego. Trwają również poszukiwania coraz bardziej specyficznych biomarkerów wczesnej twardziny oraz przedklinicznych etapów śródmiąższowej choroby płuc.

Ze względu na nie do końca poznaną patogenezę SSc, nie dysponujemy nadal efektywną terapią przyczynową. Leczenie SSc staje się jednak coraz skuteczniejsze (poprawa jakości i długości życia), co jest związane z uzależnieniem stosowanej terapii od zajęcia poszczególnych narządów i układów (terapia narządowo swoista), rejestracji nowych leków oraz doskonalenia procedur terapeutycznych (HSCT, przeszczepienie płuc). Dotyczy to w szczególności najcięższych postaci SSc powikłanych śródmiąższowym włóknieniem płuc. Oprócz stosowanych dotychczas rutynowo leków o działaniu cytostatycznym (cyklofosfamid, mykofenolan mofetylu) w ostatnich latach zostały zarejestrowane nowe leki, w przypadku których udowodniono spowolnienie progresji SSc-ILD (nintedanib, tocylizumab). Warto również podkreślić, że te najnowocześniejsze leki, wysoko wybiórczo ingerujące w działanie układu immunologicznego, stają się coraz bardziej dostępne dla polskich pacjentów z SSc oraz zależnym od twardziny śródmiąższowym włóknieniem płuc (program lekowy NFZ dla nintedanibu).