Dodatkowe wyniki badań

Badanie A: Oprócz zmniejszenia stężenia HbA_1C leczenie kanagliflozyną przyniosło również inne korzyści. Zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo było większe pod wpływem każdej z dawek kanagliflozyny niż glimepirydu. Po zastosowaniu obu dawek kanagliflozyny zaobserwowano statystycznie istotne (p <0,0001) zmniejszenie masy ciała, natomiast u pacjentów leczonych glimepirydem nastąpił niewielki przyrost masy ciała. Redukcja masy ciała osiągnęła plateau po 26 tygodniach, a w subanalizie dotyczącej składu ciała wykazano, że dwie trzecie zmniejszenia masy ciała wynikały ze zmniejszenia masy tkanki tłuszczowej, a jedna trzecia ze zmniejszenia beztłuszczowej masy ciała. Ta proporcja odpowiada zmianom składu ciała obserwowanym w przypadku innych leków hipoglikemizujących, których stosowanie wiąże się ze zmniejszeniem masy ciała.^9,10 Kanagliflozyna w dawkach 100 i 300 mg spowodowała niewielkie obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego, podczas gdy glimepiryd nie wpłynął na ciśnienie. Zastosowanie kanagliflozyny spowodowało wzrost stężenia cholesterolu HDL oraz LDL.

Łączna częstość występowania zdarzeń niepożądanych oraz częstość przerywania leczenia były podobne we wszystkich grupach. Ciężkie zdarzenia niepożądane było nieco częstsze wśród pacjentów otrzymujących glimepiryd. Oprócz istotnie mniejszej częstości występowania udokumentowanej hipoglikemii w trakcie stosowania kanagliflozyny w obu dawkach stwierdzono również mniejszą częstość występowania ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania obu dawek kanagliflozyny (<1%) w porównaniu z glimepirydem (3%). Częstość występowania wybranych zdarzeń niepożądanych podsumowano w tabeli 2.

Wśród pacjentów otrzymujących kanagliflozynę zaobserwowano niewielkie do umiarkowanego zmniejszenie aktywności aminotransferazy alaninowej i gammaglutamylotransferazy oraz stężenia kwasu moczowego w surowicy, a także wzrost stężenia bilirubiny, azotu mocznika we krwi oraz hemoglobiny. Stosowanie kanagliflozyny w dawkach 100 i 300 mg oraz glimepirydu wiązało się z niewielkim zmniejszeniem oszacowanej filtracji kłębuszkowej (GFR) po 52 tygodniach odpowiednio o 1,7, 3,0 i 5,1 ml/min/1,73 m². Porównanie tych parametrów laboratoryjnych nie zostało prospektywnie zaplanowane w ramach analizy statystycznej.

Badanie B: Oprócz zmniejszenia stężenia HbA_1C zaobserwowano również dodatkowe korzyści. Po 52 tygodniach stwierdzono istotnie większy spadek stężenia glukozy w osoczu na czczo, masy ciała oraz skurczowego ciśnienia tętniczego po zastosowaniu każdej z dawek kanagliflozyny w porównaniu z sytagliptyną (p <0,001 we wszystkich analizach). Zmniejszenie masy ciała osiągnęło plateau w 34 tygodniu zarówno w przypadku kanagliflozyny, jak i sytagliptyny. Po 26 tygodniach stwierdzono istotnie większy spadek poposiłkowego stężenia glukozy po zastosowaniu każdej z dawek kanagliflozyny w porównaniu z placebo (p <0,001 dla obu porównań). Po 26 ani 52 tygodniach nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy stężenia triglicerydów między pacjentami otrzymującymi kanagliflozynę a pacjentami w grupie placebo, natomiast po 26 tygodniach zaobserwowano istotny statystycznie wzrost stężenia cholesterolu HDL po zastosowaniu każdej z dawek kanagliflozyny (p <0,001 dla obu porównań). Porównanie innych parametrów lipidowych nie zostało prospektywnie zaplanowane w ramach analizy statystycznej, ale wzrost stężenia cholesterolu LDL osiągnął większą wartość liczbową wśród pacjentów otrzymujących kanagliflozynę.

Po 52 tygodniach łączna częstość występowania zdarzeń niepożądanych i częstość przerywania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych były nieco większe w grupie otrzymującej 100 mg kanagliflozyny. Odnotowano po jednym epizodzie ciężkiej hipoglikemii w grupie otrzymującej 100 mg kanagliflozyny oraz wśród pacjentów otrzymujących sytagliptynę. Częstość występowania wybranych zdarzeń niepożądanych podsumowano w tabeli 2.

Wśród pacjentów otrzymujących kanagliflozynę zaobserwowano zmniejszenie aktywności aminotransferazy alaninowej i stężenia kwasu moczowego w surowicy, a także wzrost stężenia bilirubiny, azotu mocznika we krwi oraz hemoglobiny. Wśród pacjentów otrzymujących sytagliptynę zaobserwowano wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej oraz stężenia kwasu moczowego w surowicy, a także zmniejszenie stężenia bilirubiny i hemoglobiny. Po 52 tygodniach w grupach otrzymujących kanagliflozynę w dawkach 100 i 300 mg, sytagliptynę oraz placebo/sytagliptynę wykazano zmniejszenie oszacowanej GFR odpowiednio o 1,4, 1,5, 2,4 i 1,4 ml/min/1,73 m².

Ograniczenia badań

Z charakterystyki ocenianych populacji pacjentów wynikają pewne ograniczenia. Do badań włączano tylko osoby ze stężeniem HbA_1C wynoszącym na początku obserwacji 7,0-9,5% (badanie A) lub 7,0-10,5% (badanie B), a więc tych wyników nie można uogólniać na pacjentów z bardziej nasiloną hiperglikemią. Ponadto większość uczestników obu badań była rasy białej, co ogranicza możliwości wnioskowania w odniesieniu do innych populacji, które należą do grup ryzyka cukrzycy. Z badania wyłączano również pacjentów z GFR poniżej 55 ml/min/1,73 m², a więc nie oceniono bezpieczeństwa u osób z upośledzoną czynnością nerek. W innym badaniu u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek stopnia 3 (GFR ≥30, ale <50 ml/min/1,73 m²) wykazano podobną łączną częstość występowania zdarzeń niepożądanych podczas stosowania obu dawek kanagliflozyny oraz placebo, chociaż wśród pacjentów otrzymujących 300 mg kanagliflozyny zaobserwowano nieco większą częstość występowania zakażeń dróg moczowych oraz zdarzeń niepożądanych związanych z diurezą osmotyczną i zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową.¹¹

Mimo że w tych badaniach w ciągu 52 tygodni obserwacji stwierdzono korzyści dotyczące czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, obecnie nie ma wystarczających danych, aby określić, czy dochodzi do długotrwałego zmniejszenia tego ryzyka. Ograniczona długość okresu obserwacji w badaniach uniemożliwia również wyciągnięcie jakichkolwiek wniosków na temat trwałości odpowiedzi glikemii oraz długoterminowego bezpieczeństwa leczenia.

Implikacje dla praktyki klinicznej

Unikatowy mechanizm działania kanagliflozyny stwarza możliwość zastosowania uzupełniającego leczenia, które przynosi ważne korzyści pod względem poprawy kontroli glikemii, redukcji masy ciała i obniżenia ciśnienia tętniczego, uzyskiwane z podobną częstością występowania hipoglikemii jak w przypadku sytagliptyny i mniejszą w porównaniu z glimepirydem. Omówione badania dowodzą korzystnego zmniejszenia stężenia HbA_1C i stężenia glukozy w osoczu na czczo, natomiast badanie B wskazuje również na możliwość korzystnego wpływu na poposiłkowe stężenie glukozy. Dzięki temu kanagliflozyna mogłaby być szczególnie użyteczna u chorych, u których utrzymuje się zwiększone stężenie HbA_1C mimo prawidłowego stężenia glukozy w osoczu na czczo.

Food and Drug Administration zażądała przeprowadzenia dodatkowych prób klinicznych po wprowadzeniu leku na rynek w celu dalszej oceny bezpieczeństwa kanagliflozyny w stosunku do układu sercowo-naczyniowego, kości i nerek.¹² Ocena wpływu kanagliflozyny na układ sercowo-naczyniowy jest obecnie prowadzona w badaniu Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS).^12,13

Podsumowując, kanagliflozyna może przynosić ważne korzyści w porównaniu z obecnie stosowanymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi. W praktyce ważne będzie informowanie pacjentów o ryzyku grzybiczych zakażeń narządów płciowych oraz zdarzeń niepożądanych związanych ze zwiększeniem ilości oddawanego moczu (pollakisuria i poliuria). Dane uzyskane w badaniach postmarketingowych będą ważne dla oceny długoterminowego bezpieczeństwa leku.

Podziękowania

Fundusze na napisanie niniejszego artykułu uzyskano z Janssen Scientific Affairs, LLC w Raritan (New Jersey). Kanagliflozyna jest lekiem firmy Janssen Pharmaceuticals, Inc. z Titusville (New Jersey). Autorka dziękuje Gregory’emu Scottowi, PharmD, RPh, z Primary Care Education Consortium za pomoc redakcyjną.

Copyright 2014 American Diabetes Association. From Clinical Diabetes, Vol. 32, No. 2, 2014, p. 81. Efficacy and safety of canagliflozin as add-on therapy to metformin in type 2 diabetes. Reprinted with permission from The American Diabetes Association