Opis przypadku

J.D., 27-letni mężczyzna rasy białej, zgłosił się z powodu trwających od 4 dni nudności oraz 10-15 epizodów wymiotów treścią nieżółciową. Podawał także poliurię i polidypsję: przed przyjęciem do szpitala wypijał 8-11 litrów wody dziennie. Zgłaszał również niewielki ból w nadbrzuszu i za mostkiem. W przeszłości nie miał żadnych istotnych problemów zdrowotnych, negował też stosowanie jakichkolwiek leków, ponieważ nie miał lekarza podstawowej opieki zdrowotnej. Negował palenie tytoniu i spożywanie istotnych ilości alkoholu. W wywiadzie rodzinnym stwierdzono hipercholesterolemię u ojca.

Masa ciała pacjenta wynosiła 150 kg, wzrost 180 cm, a wskaźnik masy ciała (BMI) 46 kg/m². Przy przyjęciu wartość ciśnienia tętniczego wynosiła 214/110 mm Hg, tętno 110 uderzeń na minutę, częstość oddechów 20 na minutę, temperatura ciała 36,5°C oraz wysycenie krwi tlenem 97% podczas oddychania powietrzem atmosferycznym. W badaniu przedmiotowym stwierdzono suchość błon śluzowych oraz rozległe zmiany o charakterze rogowacenia ciemnego na granicy szyi i klatki piersiowej, obustronnie w okolicach pach, obustronnie na dystalnych częściach kończyn oraz na tylnej ścianie klatki piersiowej. Poza tym stwierdzono miękki, niebolesny brzuch oraz niewystępowanie oddechu Kussmaula ani kępek żółtych wysiewnych.

Początkowe badania laboratoryjne obejmowały gazometrię krwi tętniczej (pH 7,250; ciśnienie parcjalne dwutlenku węgla 31,3 mm Hg; ciśnienie parcjalne tlenu 89,1 mm Hg oraz stężenie wodorowęglanów 13,4 mmol/l) oraz glikemię w przygodnym oznaczeniu wynoszącą 567 mg/dl. W dodatkowych rutynowych badaniach biochemicznych stwierdzono stężenie kreatyniny 1,43 mg/dl, sodu 110 mmol/l, potasu 4,5 mmol/l, chlorków 76 mmol/l i dwutlenku węgla (CO₂) 8 mmol/l, a luka anionowa wyniosła 26 mmol/l. Ocena lipidogramu wykazała stężenie cholesterolu całkowitego 1249 mg/dl, stężenie cholesterolu HDL 71 mg/dl, bezpośrednio oznaczone stężenie cholesterolu LDL 50 mg/dl, stężenie triglicerydów >5500 mg/dl oraz mętność osocza ocenioną na 4+. Osmolalność osocza wynosiła 332 mOsm/kg. Ocena morfologii krwi obwodowej wykazała liczbę krwinek białych 14 800 w mm³, stężenie hemoglobiny 15,0 g/dl, hematokryt 43,4% oraz liczbę płytek 410 000 w mm³. Wartość hemoglobiny A_1C wynosiła 10,1%. Ocena czynności wątroby wykazała stężenie bilirubiny 0,4 mg/dl, aktywność fosfatazy alkalicznej 111 j./l oraz aktywność aminotransferazy asparaginianowej 60 j./l. Aktywność lipazy w surowicy wynosiła 31 j./l. W badaniu ogólnym moczu stwierdzono ciężar właściwy 1,015, mocz przejrzysty barwy żółtej, białko >30 mg/dl, glukozę >1000 mg/dl, ketony >150 mg/dl oraz ślady krwi.

U pacjenta zastosowano leczenie cukrzycowej kwasicy ketonowej, obejmujące wlewy fizjologicznego roztworu chlorku sodu w warunkach rygorystycznej kontroli bilansu płynów i parametrów biochemicznych, suplementację potasu oraz dożylny wlew insuliny. Ciężka hiponatremia występująca u pacjenta była wtórna do hiperglikemii i hipertriglicerydemii i korygowano ją za pomocą ciągłego wlewu fizjologicznego roztworu chlorku sodu. W ciągu następnych 24 godzin stężenie sodu wzrosło do 130 mmol/l. Z powodu zaburzeń lipidowych rozpoczęto również podawanie fenofibratu w dawce 200 mg na dobę, estrów etylowych kwasów omega-3 w dawce 2000 mg co 12 godzin oraz atorwastatyny w dawce 40 mg na dobę. Mimo zmniejszenia stężenia glukozy we krwi i odpowiedniego wyrównania niedoboru płynów u pacjenta nadal obserwowano kwasicę metaboliczną z dużą luką anionową.

W drugim dniu hospitalizacji do dotychczasowego schematu leczenia insuliną dodano 80 jednostek glarginy co 12 godzin. Nastąpiła jednak tylko minimalna, jeżeli w ogóle jakakolwiek, poprawa luki anionowej (17-21 mmol/l), stężenia glukozy w surowicy (163-226 mg/dl) i stężenia CO₂ w surowicy (19-23 mmol/l). Ponadto dieta ścisła, podawanie insuliny oraz leczenie statyną i fibratem spowodowały niewielkie zmniejszenie stężenia triglicerydów do 4642 mg/dl.

Rycina. Seryjne oznaczenia stężenia glukozy w surowicy, luki anionowej, stężenia dwutlenku węgla (CO2) w surowicy oraz stężenia triglicerydów w surowicy.

 W czwartym dniu hospitalizacji wprowadzono cewnik do żyły szyjnej wewnętrznej i przeprowadzono terapeutyczną wymianę osocza w celu leczenia ciężkiej hipertriglicerydemii, aby zmniejszyć lukę anionową i zapobiegać ostremu zapaleniu trzustki. Po 12 godzinach od zakończenia pierwszej terapeutycznej wymiany osocza stężenie triglicerydów zmniejszyło się o ponad połowę, do 2508 mg/dl, luka anionowa zmniejszyła się do 11 mmol/l, a stężenie CO₂ w surowicy powróciło do prawidłowej wartości 24 mmol/l (rycina).

Po trzech dodatkowych terapeutycznych wymianach osocza w ciągu następnych 4 dni stężenie triglicerydów zmniejszyło się do 343 mg/dl, luka anionowa utrzymywała się poniżej 11 mmol/l, a stężenie CO₂ w surowicy wynosiło od 24 do 30 mmol/l (rycina). U pacjenta nie wystąpiły dalsze epizody kwasicy metabolicznej i nie doszło do ostrego zapalenia trzustki.

Pytania

1. Jaka była możliwa etiologia ciężkiej hipertriglicerydemii u J.D.?
2. W jaki sposób ciężka hipertriglicerydemia może przyczyniać się do kwasicy metabolicznej z dużą luką anionową u pacjenta z insulinoopornością?
3. Jak można leczyć kwasicę metaboliczną z dużą luką anionową u chorego na cukrzycę typu 2 i z ciężką hipertriglicerydemią?

Komentarz

Ciężką hipertriglicerydemię definiuje się jako stężenie triglicerydów powyżej 500 mg/dl. Dobrze znanym zagrażającym życiu powikłaniem ciężkiej hipertriglicerydemii jest wystąpienie ostrego zapalenia trzustki. Hipertrigicerydemia jest trzecią pod względem częstości występowania przyczyną tego stanu po spożywaniu alkoholu i kamicy żółciowej.¹ Hipertriglicerydemia może mieć charakter pierwotny lub wtórny. Szczególnie w przeprowadzonych badaniach wykazano korelację między cukrzycą typu 2 a hipertriglicerydemią.²

Uważa się, że hipertriglicerydemia jest najczęstszym zaburzeniem lipidowym w cukrzycy typu 2. Wysunięto przypuszczenie, że insulinooporność przyspiesza lipolizę tkanki tłuszczowej, powodując przemijający wzrost stężenia wolnych kwasów tłuszczowych w surowicy. To z kolei indukuje wytwarzanie lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) w wątrobie i prowadzi do wzrostu stężenia triglicerydów w surowicy. Jednocześnie insulinooporność może też zmniejszać aktywację obwodowej lipazy lipoproteinowej i degradację VLDL, co również powoduje zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy.

U naszego pacjenta przyczyną ciężkiej hipertriglicerydemii była kombinacja ciężkiej insulinooporności, patologicznej otyłości (BMI 46 kg/m²), niewłaściwego sposobu odżywiania się oraz genetycznie uwarunkowanego zaburzenia metabolizmu lipidów. Na ciężką insulinooporność wskazywała potrzeba podawania 200 jednostek insuliny na dobę w celu utrzymania optymalnego stężenia glukozy we krwi. Dodatkowo rodzinna hiperlipidemia mieszana również mogła się przyczynić do obserwowanej ciężkiej hipertriglicerydemii, na co wskazuje przypadkowo stwierdzona hipercholesterolemia. W przyszłości uzasadniona jest dalsza diagnostyka.

Uważamy, że ciężka hipertriglicerydemia występująca u J.D. mogła się przyczynić do stwierdzanej u tego pacjenta kwasicy metabolicznej z dużą luką anionową. Lipoliza triglicerydów prowadzi do powstania 3 reszt palmitynianu, 3 jonów wodorowych oraz jednej cząsteczki glicerolu.³ Jony wodorowe mogą wchodzić w reakcję zobojętniania z jonami wodorowęglanowymi, co prowadzi do obniżenia pH i wystąpienia kwasicy metabolicznej. Ciężka hipertriglicerydemia występująca u J.D. mogła być przyczyną nadmiernej lipolizy, prowadząc do zwiększonego zobojętniania jonów wodorowęglanowych, co pogłębiło kwasicę metaboliczną występującą w przebiegu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Co więcej, duże stężenie triglicerydów mogło być przyczyną zwiększonej hydrolizy i zwiększonego wytwarzania wolnych kwasów tłuszczowych. Koenzym A znajdujący się w osoczu mógł następnie reagować z nadmiarem wolnych kwasów tłuszczowych z wytworzeniem acylokoenzymu A, który może podlegać zwiększonym przemianom prowadzącym do ketogenezy w mitochondriach. Mogło to również przyczynić się do utrzymującej się u J.D. kwasicy metabolicznej z dużą luką anionową.

Doświadczenie kliniczne wskazuje, że leczenie insuliną może zmniejszyć stężenie triglicerydów przez aktywację lipazy lipoproteinowej i degradację chylomikronów.^4,5 Takie leki, jak fenofibrat uważa się za leczenie pierwszego rzutu w celu zmniejszenia stężenia triglicerydów, ale początek ich działania jest powolny. Mechanizm działania fibratów obejmuje zwiększenie aktywności lipazy lipoproteinowej i oksydację wolnych kwasów tłuszczowych. Kwasy tłuszczowe z grupy omega-3 również wykorzystuje się w celu zmniejszenia stężenia triglicerydów, ponieważ zmniejszają one ich syntezę w wątrobie i zwiększają ekspresję lipazy lipoproteinowej. Te tradycyjne metody oraz rutynowe leczenie cukrzycowej kwasicy ketonowej u J.D. nie pozwoliły jednak na istotne zmniejszenie ciężkiej hipertriglicerydemii ani kwasicy metabolicznej z luką anionową.

Kliniczne doświadczenie świadczy o tym, że terapeutyczna wymiana osocza jest metodą o szybkim początku działania, ponieważ wykorzystuje się w niej błonę filtracyjną do usuwania dużych makromolekuł z osocza pacjenta.^4,5 Do krwi dodaje się następnie roztwór koloidalny, a potem wprowadza się ją z powrotem do organizmu pacjenta. Terapeutyczna wymiana osocza spowodowała zmniejszenie stężenia triglicerydów o ponad 50% (z ponad 5500 do 2508 mg/dl), a kwasica metaboliczna z luką anionową ustąpiła niemal natychmiast po pierwszym z czterech zabiegów wymiany osocza. Po czwartym zabiegu udało się nam dostatecznie zmniejszyć stężenie triglicerydów u J.D. do 343 mg/dl, zapobiegając nawrotowi kwasicy metabolicznej z luką anionową i wystąpieniu ostrego zapalenia trzustki.

Uważamy, że ustąpienie kwasicy metabolicznej z luką anionową mogło być wtórne do zmniejszonej jonizacji triglicerydów oraz zmniejszenia ketogenezy i w związku z tym zwiększenia stężenia jonów wodorowęglanowych dostępnych w surowicy. Istnieje również możliwość, że zmniejszenie stężenia triglicerydów umożliwiło dokładniejsze oznaczenia laboratoryjne i precyzyjne zmierzenie luki anionowej. W celu ustalenia mechanizmu obserwowanych zjawisk potrzebne są dalsze badania.