Prewencja i leczenie nefropatii cukrzycowej, głównej przyczyny schyłkowej niewydolności nerek (ESRD), jest jednym z najważniejszych, a zarazem najtrudniejszych wyzwań współczesnej diabetologii. Rozwój i dynamika tego powikłania zależą nie tylko od typu i czasu trwania cukrzycy, stopnia jej kontroli metabolicznej, ale również od wielu innych czynników bezpośrednio i pośrednio związanych z przewlekłą hiperglikemią. Do najlepiej poznanych należą: czas ekspozycji nerek na duże stężenia glukozy, podwyższone ciśnienie kłębuszkowe i systemowe krwi oraz proteinuria lub albuminuria. Szczególną rolę przypisuje się aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), decydującej o wysokości ciśnienia tętniczego krwi oraz funkcjonowaniu układu sercowo-naczyniowego i nerek. Wskazuje się ponadto na znaczenie zmian epigenetycznych, niektórych cytokin prozapalnych i czynników wzrostu.

Kluczowe znaczenie w prewencji cukrzycowej choroby nerek i powiązanych z nią dużych incydentów sercowo-naczyniowych odgrywa nie tylko odpowiednie leczenie hiperglikemii, ale również, często współistniejących z cukrzycą, zaburzeń lipidowych i nadciśnienia tętniczego.

Liczne badania kliniczne udowodniły, że zarówno leki z grupy inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę I w angiotensynę II (ACEI), jak i blokujące receptor dla angiotensyny II (ARB, sartany), działają kardio-, neuro- i nefroprotekcyjnie. Korzystne działanie na nerki ACEI lub sartanów w monoterapii polega między innymi na spowolnieniu zmniejszania się filtracji kłębuszkowej oraz redukcji wydalania albumin z moczem, co może zapobiegać rozwojowi niewydolności nerek lub opóźniać jej progresję. Nasuwają się zatem dwa pytania:

1. Czy u chorych z nefropatią cukrzycową terapia złożona z ACEI i sartanów może przynieść większe korzyści niż monoterapia jednym z nich?
2. Czy podwójna farmakologiczna blokada układu RAA jest bezpieczna?

Kolejnej próby odpowiedzi na te ważne zagadnienia kliniczne podjęli się autorzy wieloośrodkowego randomizowanego kontrolowanego placebo badania Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes (VA NEPHRON-D).¹ Podstawowym celem tej próby klinicznej była ocena skuteczności terapii złożonej z losartanu i lizynoprylu w porównaniu z monoterapią losartanem w spowolnianiu progresji cukrzycowej choroby nerek.

Metodyka i materiał

Do badania, w którym wzięły udział 32 ośrodki w Stanach Zjednoczonych, włączono 1448 osób.

Za kryteria włączenia przyjęto:

• rozpoznaną cukrzycę typu 2
• obecność cukrzycowej choroby nerek w 2 lub 3 stopniu zaawansowania definiowanym na podstawie szacowanej wielkości współczynnika przesączania kłębuszkowego (glomerular filtration rate, eGFR; 30-89,9 ml/min/1,73 m² )
• obecność albuminurii określanej stosunkiem albuminy:kreatyniny w przypadkowo pobranej próbce moczu (>300 mg/g)

Chorych zakwalifikowanych do badania podzielono na dwie równe grupy (po 724 osób) dobrane pod względem płci, rasy, wieku, BMI, chorób współistniejących, HbA_1C, wskaźników wydolności nerek, wielkości albuminurii oraz stężenia potasu w surowicy krwi.

Kryteria wykluczenia obejmowały:

• wiek <18 lat
• HbA_1C >10,5%
• rozpoznaną niecukrzycową chorobę nerek
• stężenie potasu w surowicy krwi >5,5 mmol/l
• leczenie solą sodową polistyrenu
• ciśnienie tętnicze >180/90
• prowadzone leczenie skojarzone lekiem z grupy ACEI i ARB
• brak możliwości przerwania stosowania leków oszczędzających potas

Przed randomizacją każdy chory rozpoczynał przyjmowanie losartanu w dawce 50 mg/24 h, przy czym dążono do stopniowego osiągnięcia maksymalnej dawki wynoszącej 100 mg, i w przypadku dobrej tolerancji był włączany do próby.

W celu zwiększenia wiarygodności otrzymanych wyników dokonano stratyfikacji próby, uwzględniając:

• ośrodek, w którym obserwowano określona grupę chorych
• wielkość eGFR (<60 lub ≥60 ml/min/1,73 m²)
• wielkość białkomoczu (stosunek albuminy:kreatyniny ≤1000 lub >1000 lub stosunek białko:kreatyniny ≤1,5 lub >1,5)
• stosowanie terapii złożonej z ACEI i ARB przed włączeniem do badania

Po 30 dniach przyjmowania losartanu bez objawów niepożądanych terapię wzmacniano na zasadzie randomizacji lizynoprylem w dawce początkowej 10 mg/24 h zwiększanej co 14 dni do dawki maksymalnej wynoszącej 40 mg/24 h lub dołączano placebo. U wszystkich badanych chorych dostosowywano dawki leków hipotensyjnych tak, aby zapewniały utrzymanie ciśnienia skurczowego w zakresie 110-130 mm Hg i rozkurczowego <80 mm Hg. W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju hiperkaliemii modyfikowano odpowiednio dietę lub stosowano leki moczopędne.

Za pierwszorzędowy złożony punkt końcowy przyjęto:

• pierwsze zmniejszenie eGFR do wartości ≥30 ml/min/1,73 m², jeżeli wyjściowa wartość tego parametru wynosiła ≥60 ml/min/1,73 m²
• zmniejszenie eGFR ≥50%, jeżeli wyjściowa wartość eGFR wynosiła <60 ml/min/1,73 m²
• rozwój ESRD (definiowany jako konieczność dializoterapii, transplantacji nerek lub GFR <15 ml/min/ 1,73 m²) lub zgon

Drugorzędowy złożony punkt końcowy stanowiło pierwsze zmniejszenie eGFR do wartości powyżej wymienionych lub wystąpienie ESRD.

Trzeciorzędowy punkt końcowy obejmował incydenty sercowo-naczyniowe: zawał serca, udar mózgu lub hospitalizację z powodu niewydolności serca, zmianę stopnia zaawansowania albuminurii w ciągu roku od punktu wyjściowego oraz zmianę stopnia nachylenia krzywej tego współczynnika w całym okresie obserwacji.

Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa prowadzonej terapii stanowiły śmiertelność całkowita, ciężka hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i inne poważne objawy niepożądane.

Założono, że obserwacja chorych objętych badaniem będzie trwała do 5 lat.