Opis przypadku

R.J. jest 51-letnim mężczyzną chorym na cukrzycę typu 2 od 18 lat. Ze względu na złą kontrolę metaboliczną podczas stosowania leków doustnych pacjentowi przepisano mieszankę insuliny o krótkim czasie działania i insuliny izofanowej (Novo Nordisk, Madryt, Hiszpania). Dwa tygodnie później w miejscu wstrzykiwania u pacjenta wystąpiły swędzące zmiany. W miarę kontynuacji leczenia zmiany o podobnej charakterystyce pojawiły się we wcześniejszych miejscach wstrzyknięć. U pacjenta zastosowano taką samą mieszankę insulin innego producenta (Eli Lilly, Madryt, Hiszpania).

Tabela. Wyniki badań alergologicznych krwi u pacjenta R.J.

Pacjent trafił na oddział ratunkowy, kiedy po wstrzyknięciu dawki insuliny wystąpiły u niego nudności, obrzęk warg, duszność oraz zmiany pokrzywkowe szerzące się z tułowia na kończyny. Po podaniu leków przeciwhistaminowych doustnie i glikokortykosteroidów dożylnie uzyskano szybką poprawę.

Pacjenta oceniono następnie w klinice alergologicznej i rozpoznano wystąpienie reakcji anafilaktycznej. Trzy dni później pobrano próbki krwi na badania laboratoryjne (tabela).

Testy punktowe i śródskórne wykazały uczulenie na wszystkie zbadane insuliny: krótko działającą, izofanową, mieszanki insulin (firm Novo Nordisk i Eli Lilly), a także lispro, aspart, glulizynę, glarginę, determir, mieszankę insuliny aspart i insuliny aspart krystalizowanej z protaminą oraz mieszankę insuliny lispro i insuliny lispro krystalizowanej z protaminą. Wyniki testów uznawano za dodatnie, jeżeli średnica bąbla była większa o ≥3 mm niż w kontroli ujemnej. Jako kontrolę ujemną zastosowano fizjologiczny roztwór chlorku sodu, a jako kontrolę dodatnią histaminę. Testów w kierunku innych potencjalnych alergenów nie uznano za potrzebne, ponieważ u pacjenta wystąpiła reakcja na wszystkie zbadane preparaty, które różniły się składnikami.

Rozpoznano nadwrażliwość typu I na insulinę. U pacjenta przeprowadzono szybkie podskórne odczulenie z użyciem początkowo zastosowanej mieszanki insuliny (krótko działająca i izofanowa firmy Novo Nordisk), która przebiegła bez powikłań i umożliwiła tolerancję rosnących stężeń preparatu aż do maksymalnej dawki 18 jednostek. Pacjenta wypisano do domu, przepisując mu tę mieszankę w dawce 22 jednostek przed śniadaniem oraz 16 jednostek przed kolacją. Osiem miesięcy później wystąpiły dwie niewielkie uogólnione reakcje, które opanowano doustnymi lekami przeciwhistaminowymi.

Pytania

1. Czy pacjent jest uczulony na insulinę?
2. Jakie jest rozpoznanie różnicowe uczulenia na insulinę?
3. Jakie jest podejście terapeutyczne u pacjentów z nadwrażliwością typu I na preparaty insuliny?

Komentarz

Uczulenie na insulinę jest rzadkim powikłaniem. Od czasu komercjalizacji rekombinowanej insuliny ludzkiej i jej analogów reakcje alergiczne stały się o wiele rzadsze, a częstość ich występowania ocenia się na około 2%,¹ ale mniej niż jedna trzecia z tych przypadków jest w rzeczywistości wywoływana przez samą insulinę. Preparaty insuliny zawierają kilka alergenów. Za reakcję alergiczną odpowiedzialne mogą być dodatki (cynk i protamina), rozpuszczalniki (metakrezol, glicerol, fenol i fosforan sodu), miejscowe środki dezynfekujące,¹ a nawet lateks.²

Reakcje skórne po wstrzyknięciu leku, które mogą przypominać reakcję alergiczną, mogą również wynikać z innych przyczyn, takich jak nieodpowiednia technika wstrzykiwania. W jednym z badań³ uczulenie na insulinę rozpoznano u 41% zbadanych pacjentów, ale w kolejnych 41% przypadków odkryto przyczyny niezwiązane z insuliną (np. niewłaściwa technika wstrzykiwania, choroba skóry lub inne układowe uczulenie). U pozostałych pacjentów występowały miejscowe reakcje o nieznanej przyczynie, ale w niektórych przypadkach nieswoiste leczenie pozwoliło na złagodzenie objawów.

Insulina wstrzykiwana w tkankę podskórną może wywoływać różne reakcje w układzie immunologicznym.⁴ Polekowe reakcje nadwrażliwości typu I, które leżą u podłoża większości przypadków uczulenia na insulinę, wynikają z uwolnienia mediatorów przez komórki tuczne lub bazofile uwrażliwione przez immunoglobuliny E. Reakcje typu III są skutkiem powstawania kompleksów immunologicznych składających się z insuliny i przeciwciał przeciwko insulinie, które aktywują odpowiedź immunologiczną. Zwykle manifestują się one podskórnymi, rumieniowatymi guzkami z mniej lub bardziej wzmożonym uciepleniem skóry, powstającymi w miejscu wstrzyknięcia po 4-8 godzinach od podania leku i utrzymującymi się przez około 48 godzin. W przypadku reakcji typu IV, zależnych od limfocytów T, zmiany skórne często pojawiają się po 8-12 godzinach od wstrzyknięcia, ale mogą również pojawiać się dopiero po 24 godzinach i utrzymywać nawet przez 7 dni. Objawy kliniczne zależą od leżącego u ich podłoża mechanizmu patofizjologicznego

W większości przypadków reakcje alergiczne występują po kilku minutach od wstrzyknięcia i są ograniczone do skóry (tj. czerwone plamki/grudki, stwardnienie, świąd, pieczenie, zaczerwienienie i wysypka). Te reakcje mają często samoograniczający się charakter mimo kontynuacji leczenia. Postaci miejscowe mogą jednak ulegać progresji do objawów układowych (tj. kichanie, zatkanie nosa i zatok przynosowych, kaszel, duszność, świsty, ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka) oraz niekiedy reakcji potencjalnie zagrażających życiu, takich jak anafilaksja.

Kiedy pacjenci zgłaszają się z powodu reakcji skórnych na wstrzyknięcia insuliny, pierwszym krokiem jest potwierdzenie rozpoznania uczulenia na insulinę za pomocą odpowiednich testów. Rozpoznanie reakcji typu I opiera się na drobiazgowo zebranym wywiadzie uzupełnionym o swoiste testy skórne i/lub badania serologiczne.¹

Jeżeli pacjent jest uczulony na dodatek do preparatu insuliny, zastosowanie preparatu bez tego dodatku powinno rozwiązać problem.⁵ Jeżeli potwierdzone zostanie rozpoznanie uczulenia na insulinę, możliwe są różne sposoby leczenia. Zamiana na doustne leki przeciwcukrzycowe nie wchodzi w rachubę w wielu przypadkach cukrzycy typu 2 (oraz nigdy w cukrzycy typu 1). W takich przypadkach najbardziej logicznym postępowaniem jest przepisanie takich rodzajów insuliny, na które pacjent nie jest uczulony. Jeżeli nie jest to możliwe, zaleca się objawowe leczenie miejscowych reakcji.

Odczulanie w warunkach ścisłego monitorowania (na oddziale intensywnej opieki, w którym w razie potrzeby można niezwłocznie podjąć działania resuscytacyjne) jest leczeniem z wyboru u pacjentów z polekowymi układowymi reakcjami nadwrażliwości typu I, którzy wymagają tej insuliny, na którą są uczuleni. Odczulanie może również poprawić tolerancję insuliny w przypadku miejscowych reakcji typu I, jeżeli takie leczenie zostanie uznane za konieczne.^6,7

U naszego pacjenta wystąpiła zagrażająca życiu reakcja układowa i w testach skórnych uzyskano dodatnie wyniki dla wszystkich komercyjnie dostępnych rodzajów insulin. Postanowiliśmy przeprowadzić odczulanie w stosunku do mieszanki insuliny krótko działającej i insuliny izofanowej, aby można było podjąć próbę uzyskania kontroli glikemii zarówno podstawowej, jak i poposiłkowej za pomocą jednego preparatu insuliny.

Do premedykacji podczas odczulania stosuje się zwykle glikokortykosteroidy i leki przeciwhistaminowe. U naszego pacjenta jako premedykację zastosowaliśmy tylko cetyryzynę, ponieważ ten chory miał już trudności z kontrolą glikemii. Podczas całego protokołu odczulania stężenie glukozy we krwi powinno być ściśle monitorowane przez diabetologa.

Wszystkie kliniczne protokoły odczulania są empiryczne. Podczas odczulania wprowadza się ponownie antygen leku w stopniowo zwiększanych dawkach, co ostatecznie umożliwia podawanie pełnych dawek terapeutycznych bez działań niepożądanych lub z jedynie minimalnymi objawami niepożądanymi.⁸ Tolerancję można utrzymać tak długo, jak długo podaje się w regularnych odstępach antygen leku, ponieważ obecność antygenu przez cały czas ma kluczowe znaczenie dla utrzymania stanu odczulenia. Innym sposobem odczulenia jest podawanie stopniowo zwiększanych dawek alergenu (tj. insuliny krótko działającej, aspart lub lispro) w ciągłym wlewie podskórnym za pomocą pompy insulinowej.⁹