Cukrzyca i hiperglikemia są częstymi problemami u pacjentów szpitalnych. U tych chorych konieczne jest monitorowanie stężenia glukozy we krwi, aby można było stosować u nich odpowiednie rodzaje leków i ich dawki, a także stosowne rodzaje pokarmów i ich właściwą podaż. Dwa trendy w opiece szpitalnej sprawiają, że dokładne wykrywanie nieprawidłowej glikemii staje się jeszcze ważniejsze niż kiedykolwiek. Po pierwsze, do szpitali trafia coraz więcej pacjentów z różnymi ostrymi chorobami, u których możliwe jest szybkie pogorszenie stanu klinicznego w przypadku wystąpienia hipo- lub hiperglikemii. Po drugie, uzyskiwanie docelowej glikemii dzięki dokładnemu monitorowaniu stężenia glukozy we krwi jest niezbędne w celu poprawy wyników leczenia u hospitalizowanych.

Podejmowane są trzy rodzaje inicjatyw w celu zwiększenia dokładności przyłożkowego monitorowania stężenia glukozy we krwi w szpitalach, w tym działania służące: 1) zwiększeniu dokładności urządzeń do monitorowania stężenia glukozy we krwi, 2) wyeliminowaniu źródeł błędów oraz 3) poprawie bezpieczeństwa badań. Wykazano, że większa dokładność urządzeń do monitorowania stężenia glukozy we krwi prowadzi do lepszej jakości decyzji dotyczących dawkowania insuliny. W modelowych badaniach wykazano, że kiedy urządzenia do monitorowania glikemii są niedokładne, wynikające z tego błędy dawkowania insuliny mogą w niektórych przypadkach prowadzić do jatrogennej hipoglikemii. Przeprowadzenie prób klinicznych z użyciem niedokładnych glukometrów wśród chorych, a także podejmowanie decyzji terapeutycznych z wykorzystaniem glukometrów, o których wiadomo, że dają błędne pomiary, nie byłoby etyczne.

Poprawa dokładności pomiarów

W Stanach Zjednoczonych powstał ruch wysuwający żądanie większej dokładności glukometrów u hospitalizowanych. Postulat ten sformułowano podczas publicznego spotkania zorganizowanego w marcu 2010 roku przez Food and Drug Administration (FDA). Wielu ekspertów zajmujących się cukrzycą zażądało nowego, dwutorowego podejścia rejestracyjnego w celu rozróżnienia między potrzebami pacjentów, którzy posługują się glukometrem w domu, a potrzebami personelu medycznego pracującego w szpitalach lub innych miejscach leczenia stanów nagłych, gdzie wykonuje się badania przyłóżkowe.

Siódmego stycznia 2014 roku FDA ogłosiła wstępne wersje dwóch dokumentów zawierających wytyczne dotyczące urządzeń do monitorowania stężenia glukozy we krwi.^1,2 W momencie, gdy pisano ten artykuł, te dwa dokumenty były dystrybuowane w związku z wymogiem udostępnienia ich przez 90-dniowy okres składania uwag publicznych i nie były jeszcze dostępne w ostatecznej postaci. Jedne wytyczne dotyczą urządzeń do przyłóżkowego monitorowania glikemii dostępnych tylko dla personelu medycznego w szpitalach oraz innych miejscach sprawowania opieki w przypadkach nagłych i przewlekłych. Drugie wytyczne odnoszą się do urządzeń do samodzielnego monitorowania glikemii przez osoby bez fachowego przygotowania medycznego, dostępnych w wolnej sprzedaży. Pierwsze z tych wytycznych odnoszą się do szpitalnego monitorowania stężenia glukozy we krwi zarówno w warunkach intensywnej opieki, jak i poza warunkami intensywnej opieki.

Wstępna wersja wytycznych FDA dotyczących urządzeń POC do monitorowania kontroli glikemii przeznaczonych dla personelu medycznego

Przed ogłoszeniem wytycznych odnoszących się do sprzętu POC dla personelu medycznego większość urządzeń do monitorowania stężenia glukozy we krwi, włącznie z tymi przeznaczonymi do stosowania w warunkach szpitalnych przez personel medyczny, była zgłaszana do rejestracji przez FDA na podstawie twierdzeń o dokładności stosowania tych urządzeń przez samych pacjentów w warunkach ich dostępności w wolnej sprzedaży. Badania dotyczące sprawności działania tych urządzeń wymagane do rejestracji przez FDA były prowadzone u leczonych ambulatoryjnie chorych na cukrzycę. Problemy charakterystyczne dla warunków szpitalnych, w tym skrajne stany nawodnienia lub wartości ciśnienia tętniczego, zaburzenia dotyczące substancji poddawanych analizie oraz ciężkie choroby współistniejące lub inne nietypowe stany patofizjologiczne związane z hospitalizacją, nie były w istotnym stopniu uwzględniane w procesie rejestracji tych urządzeń. W omawianych wytycznych FDA stwierdzono, że sprawność urządzeń do monitorowania glikemii przeznaczonych dla fachowego personelu medycznego musi obecnie być oceniana z uwzględnieniem problemów pojawiających się w docelowej populacji pacjentów, dla której chce się uzyskać rejestrację urządzenia przez FDA.

W proponowanych wytycznych dotyczących urządzeń POC przeznaczonych dla personelu medycznego stwierdzono, że w celu wykazania, iż dany system monitorowania stężenia glukozy we krwi jest wystarczająco dokładny, aby mógł być bezpiecznie stosowany przez personel medyczny, producent powinien wykazać, że 99% wszystkich zmierzonych wartości mieści się w zakresie ±10% w stosunku do referencyjnej metody oznaczania stężenia glukozy we krwi dla stężeń >70 mg/dl oraz w zakresie ±7% dla stężeń <70 mg/dl. Ponadto, w celu uniknięcia kluczowych błędów w leczeniu pacjentów, żaden wynik nie powinien przekraczać ±20% w stosunku do metody referencyjnej dla stężeń >70 mg/dl oraz ±15 mg/dl dla stężeń <70 mg/dl. Poprzedni standard wykorzystywany przez FDA do rejestracji zarówno glukometrów dostępnych w wolnej sprzedaży, jak i urządzeń przeznaczonych dla personelu medycznego, był standardem Międzynarodowej Organizacji Normalizacyjnej (International Organization for Standardization, ISO) z 2003 roku, zgodnie z którym 95% zmierzonych wartości stężenia glukozy we krwi musiało się mieścić się w zakresie ±15 mg/dl w stosunku do przeciętnej wartości zmierzonej za pomocą referencyjnej metody pomiaru dla stężeń glukozy <75 mg/dl oraz w zakresie ±20% dla stężeń ≥75 mg/dl.³

Standard ISO 15197-2013 (E)

Standard ISO 15197-2013 (E) jest międzynarodowym standardem określającym wymogi dotyczące pomiarów stężenia glukozy we krwi włośniczkowej in vitro oraz walidacji sprawności stosowania glukometrów przez docelowych użytkowników (np. chorych na cukrzycę). Należy zauważyć, że najnowszy standard ISO ogłoszony w 2013 roku, którego przyjęcie przez Unię Europejską przewiduje się w 2016 roku, nie wprowadza oddzielnych wymogów dokładności dla urządzeń stosowanych przez pacjentów i urządzeń dla fachowego personelu medycznego. Co więcej, stopień dokładności obu tych rodzajów urządzeń wymagany zgodnie z tym standardem ISO jest mniejszy niż w przypadku proponowanych wymogów FDA.⁴ W wytycznych FDA dotyczących przyłożkowych urządzeń dla personelu medycznego wprost stwierdzono, iż „FDA uważa, że kryteria przyjęte w standardzie ISO 15197 niedostatecznie chronią pacjentów, kiedy urządzenia do monitorowania stężenia glukozy we krwi są stosowane w warunkach leczenia przez fachowy personel medyczny, i nie zaleca posługiwania się tymi kryteriami w odniesieniu do urządzeń do monitorowania stężenia glukozy we krwi”.¹

Rycina. Siatka błędów Parkes (Parkes Error Grid) dla chorych na cukrzycę typu 1.

Zgodnie ze standardem ISO 15197-2013 (E), zatytułowanym „Systemy testów diagnostycznych in vitro – wymagania dla systemów monitorowania stężenia glukozy we krwi wykorzystywanych do samodzielnego wykonywania badań w leczeniu cukrzycy”, wymagana dokładność jest następująca: 95% zmierzonych wartości stężenia glukozy we krwi powinno mieścić się w przedziale ±15 mg/dl w stosunku do przeciętnej wartości zmierzonej za pomocą referencyjnej metody pomiaru dla stężeń glukozy <100 mg/dl oraz w zakresie ±15% dla stężeń ≥100 mg/dl. Ponadto 99% zmierzonych wartości stężenia glukozy we krwi powinno mieścić się w strefach A i B siatki błędów Parkes (Parkes Error Grid) dla cukrzycy typu 1. W wytycznych FDA nie wspomniano o żadnych siatkach błędów. Siatkę błędów Parkes przedstawiono na rycinie.¹

Sprawność urządzeń do monitorowania stężenia glukozy we krwi można określać ich dokładnością analityczną lub kliniczną. Dokładność analityczna to ilościowa metoda opisywania, jak dokładny jest wynik pomiaru za pomocą danego urządzenia w porównaniu z metodą referencyjną dla danego oznaczenia. Dokładność kliniczna to jakościowy parametr opisujący kliniczny wynik podjęcia decyzji terapeutycznej na podstawie wyniku pomiaru za pomocą ocenianego urządzenia. Siatka błędów oznaczeń stężenia glukozy we krwi to wykres, na którym na osi y zaznacza się wartość stężenia glukozy we krwi zmierzoną za pomocą urządzenia do monitorowania glikemii, a na osi x wartość stężenia glukozy we krwi uzyskaną metodą referencyjną. Na wykres nakłada się zestaw stref ryzyka, z których każda oznacza prawdopodobny efekt wynikający z niedokładności zmierzonych wartości stężenia glukozy we krwi. Możliwe efekty obejmują odpowiednie leczenie, częściowo nieodpowiednie leczenie niewymagające skorygowania oraz poważny błąd będący przyczyną zagrożenia życia, a także strefy pośrednie między tymi kategoriami. Siatki błędów umożliwiają zdefiniowanie zestawu danych na podstawie tego, w jakim odsetku punkty danych mieszczą się w poszczególnych strefach ryzyka. W tym roku przedstawiona została siatka błędów opracowana przez Diabetes Technology Society we współpracy z FDA, American Diabetes Association (ADA), The Endocrine Society (TES) oraz Association for Advancement of Medical Instrumentation (AAMI). Siatka ta, nazwana Surveillance Error Grid, została dokładniej omówiona poniżej. Oczekuje się, że to narzędzie zostanie wykorzystane przez FDA do oceny sprawności już zarejestrowanych urządzeń do monitorowania glikemii.⁵

Badania służące ocenie urządzeń POC do monitorowania glikemii przeznaczonych dla personelu medycznego

W wytycznych z 2014 roku dotyczących przyłożkowych urządzeń do monitorowania glikemii przeznaczonych dla personelu medycznego wyszczególniono pięć rodzajów badań służących do oceny tych urządzeń: 1) ocenę precyzji, 2) ocenę liniowości, 3) porównanie metod/ocenę przez użytkowników, 4) ocenę interferencji oraz 5) ocenę elastyczności.¹

W badaniach służących do oceny precyzji parametr ten musi zostać wyrażony w postaci wartości średniej, odchylenia standardowego oraz procentowego współczynnika zmienności (zdefiniowanego jako iloraz odchylenia standardowego i wartości średniej). Podczas oceny liniowości należy wykazać odpowiednią sprawność systemu w całym przedziale stężenia glukozy, dla którego chce się uzyskać rejestrację. Oprócz odsetka punktów danych mieszczących się w ramach określonego procentowego przedziału wokół wartości uzyskiwanych metodą referencyjną do innych metod wyrażania liniowej dokładności analitycznej glukometru należy obliczanie korelacji z metodą referencyjną na podstawie błędu, nachylenia krzywej, punktu przecięcia oraz wartości r², a także ocena stopnia zgodności lub stałości błędu w porównaniu ocenianej metody z metodą referencyjną za pomocą wykresu Blanda-Altmana.⁶ W badaniach służących do porównywania wielu metod oraz oceny posługiwania się systemem monitorowania stężenia glukozy we krwi przez jego użytkowników ocenia się wielu użytkowników i wiele urządzeń. W badaniach służących do oceny interferencji ocenia się wpływ potencjalnie interferujących endogennych i egzogennych czynników na sprawność działania urządzenia. Do uwzględnianych czynników należą żółtaczka, hiperlipemia, różne wartości hematokrytu, a także niektóre często stosowane leki. Takimi potencjalnie interferującymi lekami są między innymi paracetamol (który jest coraz częściej stosowany w szpitalach w celu łagodzenia bólu), kwas askorbinowy (witamina C), lewodopa (L-DOPA) oraz ksyloza. W badaniach służących do oceny elastyczności ocenia się granice operacyjne danego systemu i takie badania powinny być wykorzystywane do walidacji niewykazywania przez system zmienności sprawności działania w warunkach obciążenia. FDA zaleca cztery rodzaje badań służących do oceny elastyczności, w tym: 1) testowanie odporności na mechaniczne wibracje, 2) testowanie odporności na uderzenia, 3) testowanie kompatybilności elektromagnetycznej oraz 4) testowanie odporności na interferencje z wyładowaniami elektrostatystycznymi i polem elektromagnetycznym.¹

Kilka przyłóżkowych urządzeń spełnia obecne standardy dokładności FDA. Przyszłe urządzenia przyłóżkowe następnej generacji będą prawdopodobnie musiały spełniać bardziej wyśrubowane standardy, aby zostały dopuszczone do użytku przez FDA, zwłaszcza jeżeli wstępna wersja wytycznych z 2014 roku dotyczących przyłożkowych urządzeń dla personelu medycznego zostanie ostatecznie przyjęta. Żadne przyłóżkowe urządzenie do monitorowania glikemii nie jest obecnie zarejestrowane przez FDA do stosowania u pacjentów w krytycznie ciężkim stanie, a więc typowo chorych leczonych na oddziałach intensywnej opieki, na salach operacyjnych i pooperacyjnych, a także na szpitalnych oddziałach ratunkowych. Oznacza to, że wykorzystywanie w tych warunkach urządzeń przyłóżkowych uważa się za ich stosowanie poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label).

Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) jest instytucją nadzorującą wszystkie badania laboratoryjne wykonywane w Stanach Zjednoczonych, z wyjątkiem badań naukowych prowadzonych w ramach programu Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA).⁷ Celem tego programu jest zapewnienie odpowiedniej jakości badań laboratoryjnych. Przyłóżkowe oznaczenia glikemii w szpitalach mieszczą się w zakresie kompetencji CMS. Chociaż stosowanie przyłóżkowych urządzeń do monitorowania glikemii jest standardem postępowania praktycznie we wszystkich szpitalach w Stanach Zjednoczonych, pozarejestracyjny status tej praktyki jest niezgodny z przepisami CLIA.⁸ Potrzebne więc będzie rozwiązanie tego problemu, aby można było zapewnić dalsze, zgodne z prawem stosowanie tych produktów w tych warunkach.

Hipoksemia, zaburzona perfuzja oraz obrzęk tkanek mogą zmieniać wartości stężenia glukozy we krwi zmierzone za pomocą przyłóżkowych urządzeń. Urządzenia do monitorowania glikemii wymagają tlenu do przeprowadzenia reakcji chemicznej, która generuje prąd elektryczny proporcjonalny do stężenia glukozy we krwi. Dokładność niektórych glukometrów zmniejsza się w stanach hipoksemii lub niskiego ciśnienia parcjalnego tlenu. Ponadto glukoza jest metabolizowana, kiedy krew przechodzi z tętnic do włośniczek, a następnie do żył. Dlatego też korzystając z wielu urządzeń do monitorowania glikemii, uzyskuje się mniejsze wartości stężenia glukozy w próbkach krwi żylnej w porównaniu z próbkami krwi włośniczkowej. W stanach upośledzonej perfuzji krew może być selektywnie kierowana do narządów centralnych kosztem skóry. W takich przypadkach stężenie tlenu w skórze jest więc małe. Wartości stężenia glukozy we krwi zmierzone za pomocą przyłóżkowych urządzeń w próbkach krwi pobranych od pacjentów z zaburzeniami perfuzji mogą być zatem sztucznie zaniżonie. Zawsze należy postępować zgodnie z instrukcją stosowania danego urządzenia. Jeżeli urządzenie zostało zarejestrowane do oznaczania stężenia glukozy we krwi włośniczkowej, nie należy stosować próbek krwi pochodzących z innych źródeł. U pacjentów z obrzękami możliwe jest rozcieńczenie krwi włośniczkowej przez płyn znajdujący się obrzękniętej tkance pokrywającej włośniczki, co również może sztucznie zaniżać zmierzone stężenie glukozy.⁹