Mechanizmy zaprogramowanej otyłości

Wyniki badań laboratoryjnych na zwierzętach ujawniły liczne możliwe mechanizmy metabolicznego programowania za pośrednictwem składników odżywczych i sygnałów hormonalnych oraz szlaków epigenetycznych.^12-14 Stężenie hormonów zmienia się w odpowiedzi na warunki wewnątrzmaciczne w celu zapewnienia przeżycia in utero oraz po urodzeniu, predysponując tym samym w wieku dorosłym do zmian w procesach fizjologicznych, a ostatecznie do rozwoju choroby. Liczne badania wykazały, że niedobory żywieniowe lub suplementacja mogą istotnie zmieniać odziedziczony fenotyp u myszy przez epigenetyczny proces, który zmienia metylację DNA i/lub upakowanie chromatyny (np. acetylację histonów, metylację). Geny kluczowe dla wzrastania i rozwoju, które mogą być regulowane epigenetycznie, obejmują receptory dla glikokortykosteroidów, peptydy regulujące apetyt/uczucie sytości, leptynę oraz transportery glukozy.

Badania przeprowadzone w naszym i w innych laboratoriach potwierdzają, że dzieci z małą masą urodzeniową jedzą więcej w następstwie zwiększonego apetytu oraz zmniejszonego uczucia sytości. W ośrodkach apetytu w mózgu (tzn. w jądrze łukowatym) stwierdza się zaburzone generowanie sygnałów w odpowiedzi na leptynę oraz zmniejszoną liczbę neuronów sytości. Powodując zwiększenie ilości przyjmowanego pożywienia, tkanka tłuszczowa u osoby z małą masą urodzeniową jest zaprogramowana na zwiększoną proliferację oraz magazynowanie tłuszczów.¹⁵ Dodatkowe zmiany w różnych narządach, w tym w nerkach (zaburzona nefrogeneza), płucach (ograniczony rozwój pęcherzyków płucnych), łożysku (nasilona apoptoza) oraz łożysku naczyniowym (zmniejszone tworzenie naczyń) prawdopodobnie przyczyniają się do powstania fenotypu zespołu metabolicznego w wieku dorosłym.

Badania prowadzone na całym świecie zgłębiają mechanizmy i biomarkery zaprogramowanej otyłości oraz poszukują nowych metod zapobiegania jej i leczenia. Otyłość to nie tylko utrata samokontroli, ale wyraźne zaprogramowanie jednostki na zwiększony apetyt i magazynowanie tłuszczu.

Otyłość u matki

Wyniki badań u ludzi wskazują, że dodatkowo poza małą masą urodzeniową otyłość matki w okresie ciąży zwiększa u jej dziecka ryzyko otyłości w dzieciństwie i w wieku dorosłym.¹⁶ Zwiększenie o 25-36% wartości wskaźnika masy ciała (BMI) u matek w ciągu ostatniej dekady przełożyło się na 25% zwiększenie liczby dzieci z dużą masą urodzeniową, u których stwierdza się zwiększenie masy tkanki tłuszczowej oraz zwiększone ryzyko otyłości w wieku dorosłym i cukrzycy w późniejszym okresie życia. Co ważne, skoro częstość występowania otyłości wśród ciężarnych wciąż się zwiększa, coraz większa liczba dzieci narażona jest w trakcie rozwoju na „otyłe środowisko wewnątrzmaciczne”. To zwiastuje samonapędzający się mechanizm wzrostu częstości otyłości. Wyniki badań na zwierzętach potwierdzają istnienie efektu programowania w wieku rozwojowym w odpowiedzi na wewnątrzmaciczny nadmiar składników odżywczych.

Wyniki badań epidemiologicznych potwierdzają zatem, że związek między masą urodzeniową a otyłością w wieku dorosłym, nadciśnieniem tętniczym i/lub insulinoopornością odzwierciedla krzywa w kształcie litery U. Prawdopodobnie to co najważniejsze – związek między wzrastaniem płodu a otyłością w późniejszym okresie i zespołem metabolicznym – stanowi raczej kontinuum niż odpowiedź progową. Istnieje zatem pewnie optymalna masa urodzeniowa (swoista dla każdej matki), przy której potencjał programowania otyłości jest minimalny.

Początkowo skupiano się na następstwach programowania w wieku ciążowym na występowanie zespołu metabolicznego. Obecnie stwierdzono, że środowisko wewnątrzmaciczne może wpływać na liczne choroby u dzieci i dorosłych, w tym na zaburzenia psychologiczne i behawioralne, autyzm, zaburzenia poznawcze, chorobę Alzheimera, astmę w wieku dziecięcym, zaburzenia autoimmunologiczne, osteoporozę i inne. Z potencjalnymi perinatalnymi czynnikami ryzyka, w tym małą masą urodzeniową, szczególnie związane jest istotne zwiększenie częstości występowania autyzmu.¹⁸ Ponadto dzieci z autyzmem są zagrożone nadwagą i otyłością.¹⁹ W patofizjologii autyzmu istotną rolę mogą odgrywać epigenetyczna dysregulacja metylacji DNA oraz modyfikacja histonów.^20-22

Szkodliwe czynniki środowiskowe wpływające na układ endokrynny

Wyniki licznych badań wskazują, że zanieczyszczenia i czynniki środowiskowe wpływające na zaburzenie czynności układu endokrynnego mogą mieć podobny szkodliwy wpływ na programowanie u potomstwa.²³ W lipcu 2012 roku FDA wystosowała oświadczenie, że butelki do picia dla niemowląt i kubeczki nie mogą zawierać bisfenolu A (BPA), często występującego składnika plastiku, który działa silnie estrogennie i potencjalnie może mieć wpływ na programowanie. Warto zauważyć, że BPA zawierają setki plastikowych przedmiotów, od plastikowych butelek po płyty CD.

Chociaż ekspozycja na BPA może mieć potencjalnie niekorzystny wpływ na niemowlęta i małe dzieci, narażenie w czasie ciąży może mieć podstępny wpływ na rozwój płodu, który ujawni się dopiero w wieku dorosłym. Badania na zwierzętach wykazały, że wewnątrzmaciczna lub w wieku noworodkowym ekspozycja na BPA jest związana z większą masą ciała, większym ryzykiem zachorowania na raka piersi lub raka gruczołu krokowego oraz zaburzeniem funkcji rozrodczych.^24-26 Proadipogenne działanie BPA jest dobrze udowodnione, w tym swoisty wpływ na proliferację adipocytów, różnicowanie i funkcję lipogenną.²³

Dodatkowo, poza wpływem adipogennym, wykazano, że matczyna ekspozycja na BPA przyspiesza neurogenezę i migrację neuronów u myszy, co powoduje tworzenie się nieprawidłowej sieci neuronów.^27,28 Istnieją przekonujące dowody, że skutki epigenetyczne wywołane przez BPA mogą być międzypokoleniowe. BPA wywołuje hipometylację DNA u myszy, a suplementacja u matki (donory grupy metylenowej, takie jak kwas foliowy i fitoestrogen genisteina) niweluje wywołane przez BPA skutki hipometylacji DNA.²⁴

Następstwa kliniczne, metody leczenia i wnioski

Znajdujemy się w przełomowym momencie zmian w opiece prenatalnej zmierzających do osiągnięcia optymalizacji stanu zdrowia płodu i noworodka, co ma zapobiec lub zmniejszyć częstość występowania chorób pojawiających się w wieku dorosłym. Do tej pory dylematem pozostają podstawowe decyzje. Jakie jest optymalne odżywianie i optymalny przyrost masy ciała dla ciężarnych z niedowagą lub nadwagą? Czy korzystne jest przedwczesne urodzenie dziecka zbyt małego w stosunku do wieku ciążowego, co pozwoli uniknąć przedłużonego przebywania w niekorzystnym środowisku wewnątrzmacicznym? Czy w czasie ciąży powinniśmy unikać używania plastikowych pojemników zawierających BPA? Jakie jest odległe ryzyko/korzyści podawania glikokortykosteroidów matce w odniesieniu do programowania w trakcie rozwoju chorób wieku dorosłego? Jaka jest najskuteczniejsza strategia żywienia noworodka z małą masą urodzeniową?

Istniejące dowody potwierdzają, że ograniczenie szybkiego przyrostu masy ciała u noworodka może być korzystne. Również karmienie piersią może zmniejszać częstość występowania otyłości w dzieciństwie, podobnie jak masę ciała u karmiącej matki.^29,30 Bez wątpienia nie ma pojedynczego mechanizmu lub ustalonego okna rozwojowego, które wpływa na rozwój każdego narządu lub układu. W związku z tym ostateczne leczenie płodów i noworodków musi być zindywidualizowane, a nie uniwersalne.

Co w takim razie doradzimy naszej ciężarnej Mary Jane? Z pewnością powinniśmy ją poinformować, że chociaż dowody są ograniczone, ekstremalne odżywianie się matki może mieć odległe niekorzystne działanie na jej dzieci. Należy jej zatem poradzić, aby utrzymała prawidłowy przyrost masy ciała i optymalnie urodziła dziecko z prawidłową masą ciała. Zaleca się suplementację folianów (które zmniejszają częstość występowania wad wrodzonych przez mechanizmy epigenetyczne). Potencjalne czynniki modulujące rozwój (dym tytoniowy, alkohol, zanieczyszczenia środowiska), jeśli to możliwe, należy zminimalizować. Ostatecznie decyzje dotyczące postępowania w okresie prenatalnym wymagają dodatkowych badań nad mechanizmami programowania rozwojowego oraz następstwami lub korzyściami wynikającymi ze zmienionego postępowania w okresie prenatalnym. Obecnie powinniśmy się opowiadać za normalizacją masy ciała matki w okresie przedkoncepcyjnym oraz wyrównaniem jej diety w czasie ciąży. Lekarze sprawujący opiekę prenatalną będą mieli do spełnienia coraz większą rolę w poprawie stanu zdrowia pacjentów w wieku dorosłym.

Contemporary OB/GYN, Vol. 58, No. 5, May 2013, p. 34. Fetal programming and adult obesity.