Położnik a autyzm. Co trzeba wiedzieć na temat najnowszych badań naukowych dotyczących przyczyn genetycznych oraz prewencji

Po raz pierwszy zacząłem podejrzewać, że częstość rozpoznań autyzmu dziecięcego i pokrewnych chorób się zwiększa, kiedy praktykowałem w Nowym Jorku. W latach 1992-2002 zaobserwowałem zdumiewający wzrost częstości, z jaką moje pacjentki relacjonowały, że u ich dzieci, zwykle chłopców, ustalono takie rozpoznanie. Bez wątpienia leczyłem populację dużego ryzyka, w tym wiele przypadków późnego rodzicielstwa i ciąż bliźniaczych. Zastanawiałem się, czy ten trend nie wynikał z nadmiernej diagnostyki i nadrozpoznawalności wśród dzieci zamożnych, ambitnych rodziców zaniepokojonych tym, że osiągnięcia ich dzieci są oceniane poniżej 99 centyla, czy też jestem świadkiem epidemii wywołanej przez jakąś istotną ekspozycję na czynniki środowiskowe.

Moje obserwacje w gabinecie zbiegły się ze znacznym wzrostem opisywanej częstości występowania chorób z zakresu autyzmu (autism spectrum disorders, ASD), z około 1 na 1000 w połowie lat dziewięćdziesiątych XX wieku do ponad 1,1 na 100 (tj. ponad 1%) w 2007 roku.^1,2 Wciąż jednak pozostaje niejasne, czy ten wzrost opisywanej częstości występowania ASD o cały rząd wielkości odzwierciedla zmiany kryteriów diagnostycznych, rozszerzenie zakresu metod diagnostycznych czy też rzeczywiste zjawisko epidemiologiczne. Niezależnie od tych wątpliwości położnicy coraz częściej będą pytani o to przez matki dzieci z ASD, np. „Czy podczas ciąży stało się coś, co wywołało chorobę u mojego dziecka?” albo „Jak można temu zapobiec w przyszłości?”.

Genetyczne przyczyny autyzmu

Choroby z zakresu autyzmu charakteryzują się występowaniem przez całe życie zaburzeń dotyczących trzech głównych domen neurorozwojowych: socjalizacji, komunikowania się oraz zachowania. Przybierają one różną postać, od klasycznego autyzmu, który charakteryzuje się nasiloną izolacją społeczną, stereotypowymi powtarzanymi ruchami oraz opóźnieniem rozwoju mowy, do zespołu Aspergera, który wiąże się z istotnie lepszą funkcją poznawczą i wyższym poziomem zachowań społecznych. Choroby te występują istotnie częściej u mężczyzn. Niedawne badanie przeprowadzone wśród bliźniąt wskazuje na silne, ale nie wyłączne, genetyczne podłoże tych schorzeń. Drobiazgowa analiza danych z duńskiego rejestru bliźniąt (Danish Twin Registry) wykazała zgodność występowania ASD u bliźniąt jednojajowych w 95,2% przypadków w porównaniu z 4,3% wśród bliźniąt dwujajowych.³

Z chorobami z zakresu autyzmu powiązano wiele różnych nieprawidłowości genetycznych. U około 10% pacjentów z ASD występują dobrze zdefiniowane choroby dziedziczone w sposób mendlowski, takie jak zespół łamliwego chromosomu X, stwardnienie guzowate oraz nerwiakowłókniakowatość, które można wykrywać na podstawie wywiadu, badań genetycznych lub prenatalnych badań ultrasonograficznych.⁴ Badania z użyciem mikromacierzy, które coraz częściej można wykorzystywać w diagnostyce prenatalnej, wskazują, że nawet do 20% dotychczas niewyjaśnionych przypadków ASD jest powiązanych ze zmiennością liczby kopii genów, tj. duplikacjami i delecjami.⁵ Uprzednio nieznane przyczyny genetyczne zaczynają również być wykrywane za pomocą technik wysoko przepustowego sekwencjonowania genomu (high-throughput sequencing). Na przykład, około 12% pacjentów z ASD jest nosicielami mutacji de novo będącej przyczyną utraty funkcji genu (loss-of-function).⁶

Dotychczas zidentyfikowano ponad 200 genów podatności na autyzm, a ich liczba prawdopodobnie jeszcze się zwiększy.⁵ Mimo tych najnowszych osiągnięć dokładne określenie genetycznych przyczyn ASD jest jednak trudne, ponieważ objawy tych chorób mogą być bardzo zróżnicowane, a w przypadku nawrotów charakteryzują się zmienną ekspresją. Mimo to poradnictwo genetyczne w okresie okołozapłodnieniowym oraz wybiórcze lub wysoko przepustowe testy DNA u dzieci dotkniętych chorobą i ich rodziców wydają się uzasadnione.

Czynniki położnicze korelujące z autyzmem

Prenatalne i śródporodowe czynniki „środowiskowe” również mogą wpływać na występowanie ASD. W australijskim badaniu kliniczno-kontrolnym obejmującym dzieci urodzone w latach 1980-1995 porównano 465 przypadków ASD oraz 1313 dzieci stanowiących grupę kontrolną.⁷ Z analizy regresji wynikało, że w przypadkach ASD częściej występowały następujące czynniki: pierwsze porody, starszy wiek matki, zagrażające poronienie, stan zagrożenia płodu oraz planowe cięcie cesarskie. W metaanalizie czynników położniczych związanych z autyzmem stwierdzono korelacje z nieprawidłowym położeniem płodu, powikłaniami dotyczącymi pępowiny, stanem zagrożenia płodu, urazami porodowymi, porodami wielopłodowymi, krwawieniem u matki, małą masą urodzeniową, hipotrofią noworodka, wadami wrodzonymi, małą liczbą punktów w skali Apgar w 5 minucie oraz aspiracją smółki.⁸ Wszystkie te związki – z wyjątkiem krwawienia u matki, małej masy urodzeniowej oraz aspiracji smółki – były jednak słabe (mniej niż dwukrotne zwiększenie ryzyka), mają one zatem małe znaczenie kliniczne. Te dane wskazują jednak, że przynajmniej w niektórych przypadkach ASD mogą mieć wieloczynnikową etiologię.

Czynniki epigenetyczne

Za rolą czynników epigenetycznych w etiologii ASD przemawia badanie przeprowadzone w Wielkiej Brytanii, w którym wykryto odrębne sygnatury metylacji DNA związane z ASD.⁹ Porównując pary bliźniąt monozygotycznych, w których ASD stwierdzono tylko u jednego z rodzeństwa, badacze zaobserwowali wyraźnie odrębny profil epigenetyczny dotyczący 50 głównych obszarów związanych z ASD, które charakteryzowały się odmienną metylacją (p<0,01). Z etiologią epigenetyczną zgodna jest również obserwacja, że polimorfizmy genu reduktazy metylenotetrahydrofolianu (MTHFR) są powiązane z ASD. Metaanaliza 8 badań kliniczno-kontrolnych obejmujących 1672 pacjentów z ASD i 6760 osób z grupy kontrolnej wykazała, że polimorfizm C667T genu MTHFR był istotnie związany z ryzykiem ASD (iloraz szans [odds ratio, OR] u homozygot 1,86; 95% przedział ufności [PU] 1,08-3,20).¹⁰ Co ciekawe, ta metaanaliza wykazała, że polimorfizm C667T wiązał się z ASD tylko u dzieci z krajów, w których nie dodaje się kwasu foliowego do żywności.

Stosowanie walproinianu, które wiąże się silnie z występowaniem wad cewy nerwowej, wykazuje również dość ścisły związek z ASD. W badaniu przeprowadzonym w Danii wykorzystano dane z ogólnokrajowego rejestru obejmującego ponad 650 000 dzieci żywo urodzonych w tym kraju w latach 1996-2006, aby zidentyfikować dzieci narażone na działanie walproinianu w okresie rozwoju płodowego, a także dzieci, u których później rozpoznano ASD.¹¹ Bezwzględne ryzyko wystąpienia ASD u wszystkich dzieci wyniosło 1,53% (95% PU 1,47-1,58), natomiast wśród 508 dzieci narażonych na działanie walproinianu w okresie rozwoju płodowego bezwzględne ryzyko wystąpienia ASD wyniosło 4,42% (95% PU 2,59-7,46), co oznacza prawie 3-krotny wzrost ryzyka (skorygowany iloraz zagrożeń [hazard ratio, HR] 2,9; 95% PU 1,7-4,9). Ponieważ kwas foliowy przepisuje się w celu zmniejszenia ryzyka wad cewy nerwowej pacjentkom z mutacjami genu MTHFR, a także leczonym walproinianem, można zadać pytanie, czy suplementacja kwasu foliowego w okresie okołokoncepcyjnym mogłaby zmniejszać ryzyko ASD.

Prewencja: suplementacja kwasu foliowego

Wydaje się, że spożywanie kwasu foliowego przez matki rzeczywiście zmniejsza ryzyko ASD u potomstwa. W badaniu obejmującym ciąże, które zakończyły się urodzeniem potomstwa z ASD, przeanalizowano matczyne spożycie kwasu foliowego ze wszystkich źródeł i stwierdzono, że średnie dobowe spożycie kwasu foliowego wynoszące ≥600 µg (vs <600 µg) wiązało się z mniejszym ryzykiem ASD (skorygowany OR 0,62; 95% PU 0,42-0,92; p=0,02), a ryzyko to zmniejszało się w miarę zwiększania spożycia kwasu foliowego (p dla trendu = 0,001).¹² Nic dziwnego, że związek między spożyciem kwasu foliowego a zmniejszeniem ryzyka ASD był najsilniejszy u matek i dzieci z allelem T polimorfizmu C677T genu MTHFR. Optymalna prewencja wymagała zwiększenia spożycia kwasu foliowego na 3 miesiące przed ciążą.

W populacyjnym prospektywnym badaniu Norwegian Mother and Child Cohort Study (MoBa) dokonano przekrojowej oceny 85 176 dzieci urodzonych w latach 2002-2008 i zidentyfikowano 270 dzieci z ASD.¹³ Wśród matek, które przyjmowały kwas foliowy, kobiety mające chore dziecko stanowiły 0,10% (64 spośród 61 042), w porównaniu z 0,21% (50 spośród 24 134) wśród nieprzyjmujących kwasu foliowego. Skorygowany OR wystąpienia ASD wśród dzieci matek przyjmujących kwas foliowy wyniósł 0,61 (95% PU 0,41-0,90). Warto zauważyć, że stosowanie suplementów olejów rybich w okresie prenatalnym nie przynosiło korzyści, mimo że wiązało się z taką samą charakterystyką matek przyjmujących kwas foliowy. Pozwala to sądzić, iż jest mało prawdopodobne, aby za obserwowany korzystny rezultat suplementacji kwasu foliowego mógł odpowiadać błąd doboru, tj. jakaś selekcja uczestników badania.

Kwas foliowy może przynosić korzyści za pośrednictwem różnych mechanizmów. Może na przykład zmniejszać stężenie homocysteiny u matek lub płodów będących homozygotycznymi nosicielami polimorfizmu C677T genu MTHFR. Potencjalną skuteczność kwasu foliowego mogłyby jednak również tłumaczyć najnowsze dane wskazujące na związek ASD z defektami epigenetycznych genów i obszarów regulatorowych (np. MeCP2, duplikacje w obszarze 15q11-13, PTEN, CHD8).¹⁴

Podsumowanie

Położnicy znajdują się w idealnym położeniu umożliwiającym zapewnienie fachowego poradnictwa i wykonywanie odpowiednich badań DNA w rodzinach, w których urodziło się dziecko z ASD, w celu wykrywania możliwych przyczyn genetycznych. Kobietom, które wcześniej urodziły dziecko lub dzieci z ASD o niewyjaśnionej przyczynie bądź z prawdopodobną odpowiedzią na kwas foliowy (np. obecność allelu T polimorfizmu C677T genu MTHFR u matki), co najmniej na 3 miesiące przed próbą zajścia w kolejną ciążę należy przepisywać kwas foliowy w dawce 4 mg/24 h, który przynosi też wiele innych korzyści zdrowotnych w okresie prenatalnym.

Contemporary OB/GYN, Vol. 58, No. 6, June 2013, p. 8. Autism and the obstetrician.