Drovelis – nowa doustna antykoncepcja zawierająca estetrol i drospirenon

prof. dr hab. n. med. Włodzimierz Baranowski1
prof. dr hab. n. med. Robert Jach2
prof. dr hab. n. med. Paweł Kamiński1
prof. dr hab. n. med. Anita Olejek3
prof. dr hab. n. med. Robert Spaczyński4

1Klinika Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie

2Klinika Endokrynologii Ginekologicznej, Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum w Krakowie

3Katedra i Oddział Kliniczny Ginekologii, Położnictwa i Ginekologii Onkologicznej, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

4Klinika Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Adres do korespondencji:

prof. dr hab. n. med. Robert Spaczyński

Klinika Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu,

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

ul. Polna 33, 60-535 Poznań

e-mail: rspaczynski@yahoo.com

Small baranowski w%c5%82odzimierz opt

prof. dr hab. n. med. Włodzimierz Baranowski

Small kami%c5%84ski pawe%c5%82 opt

prof. dr hab. n. med. Paweł Kamiński

Small olejek anita opt

prof. dr hab. n. med. Anita Olejek

Small spaczy%c5%84ski robert opt

prof. dr hab. n. med. Robert Spaczyński

  • Rekomendacje stosowania nowej tabletki antykoncepcyjnej zawierającej estetrol
  • Właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne oraz mechanizmy działania estetrolu i drospirenonu
  • Analiza dostępnych wyników badań przedklinicznych i klinicznych dotyczących skuteczności, bezpieczeństwa, tolerancji oraz efektów metabolicznych i hemostatycznych preparatu antykoncepcyjnego zawierającego estetrol i drospirenon


Złożona dwuskładnikowa antykoncepcja hormonalna tradycyjnie zawiera estrogen oraz progestagen. Pomimo że komponenta progestagenna może samodzielnie blokować jajeczkowanie, estrogen ma kluczowe znaczenie w stabilizacji endometrium, a tym samym w dobrej kontroli krwawień i plamień oraz wzmacnia efekt antygonadotropowy. Etynyloestradiol (EE) – pierwszy doustny syntetyczny estrogen, zsyntetyzowany i opisany w 1938 roku – od ponad 60 lat jest najczęściej stosowanym estrogenem w dwuskładnikowych tabletkach antykoncepcyjnych1. EE charakteryzuje się udokumentowaną skutecznością antykoncepcyjną i dobrą kontrolą cyklu miesiączkowego. Niestety EE ze względu na niekorzystny wpływ na syntezę białek w wątrobie oraz śródbłonki naczyniowe ma profil prozakrzepowy i może zwiększać ryzyko epizodów zakrzepowo-zatorowych podczas stosowania antykoncepcji dwuskładnikowej. Strategie redukcji tego ryzyka polegały przez ponad 40 lat na zmniejszaniu dawek EE (aż do 15 µg/24 h), a w ciągu ostatnich 10 lat zaczęto wykorzystywać zamiast EE nowe estrogeny (estradiol [E2] i walerianian estradiolu). Jednocześnie starano się wprowadzać do antykoncepcji nowe progestageny o słabszym działaniu androgennym i teoretycznie bezpieczniejszym profilu prozakrzepowym. Nadal nie wypracowano jednak idealnego dwuskładnikowego preparatu antykoncepcyjnego.

W związku z powyższym z klinicznego punktu widzenia na uwagę zasługuje wprowadzenie do antykoncepcji hormonalnej estetrolu (E4) – nowego natywnego estrogenu – w połączeniu z drospirenonem (DRSP) – dobrze scharakteryzowanym progestagenem o właściwościach antymineralokortykoidowych. Preparat Drovelis zawiera jako substancje czynne: 15 mg jednowodnego E4 (14,2 mg E4) i 3 mg DRSP, stosowane w schemacie 24 + 4.

Poniższe opracowanie stanowi analizę dostępnych wyników badań przedklinicznych i klinicznych dotyczących skuteczności, bezpieczeństwa, tolerancji oraz efektów metabolicznych i hemostatycznych preparatu antykoncepcyjnego zawierającego E4/DRSP.

Charakterystyka składowych preparatu antykoncepcyjnego: właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne oraz mechanizmy działania

Estetrol

E4 jest ostatnim odkrytym estrogenem, został on wyizolowany i scharakteryzowany w 1965 roku w Instytucie Karolinska w Sztokholmie przez zespół pod kierownictwem Egona Diczfalusyego2. Do izolacji i identyfikacji E4 zużyto ponad 200 l moczu pochodzącego od kobiet w zaawansowanej ciąży3. Przez kolejne 20 lat prowadzono badania farmakologiczne oraz oceniano fizjologiczne działania E4 w aspekcie biochemicznego markera dobrostanu płodu, porównując go z estriolem (E3), nie wykazano jednak jego przydatności jako biomarkera patologii ciąży i zaprzestano dalszych badań4,5. Badania nad potencjalnym klinicznym zastosowaniem E4 w endokrynologii ginekologicznej wznowiono dopiero w 2001 roku.

E4 w odróżnieniu od pozostałych estrogenów ma cztery reszty hydroksylowe (w relacji do E2 dodatkowo w pozycjach 15α i 16α) oraz jest syntetyzowany z E2 i E3 wyłącznie w wątrobie płodu ludzkiego przy udziale dwóch enzymów 15α- i 16α-hydroksylazy6. Z tego powodu E4 jest obecny w moczu i surowicy ciężarnej dopiero od 9 tygodnia ciąży aż do momentu krótko po porodzie. Szczyt produkcji E4 notuje się w terminie porodu, a stężenia płodowe są 10-12 razy większe niż matczyne7. Rola E4 w fizjologii ciąży nie jest jednoznacznie ustalona, ale istnieją hipotezy, że bierze on udział w wazodylatacji naczyń macicy, immunosupresji, ochronie gruczołu piersiowego ciężarnej przed proliferacyjnym wpływem E2, w kościotworzeniu oraz w neuroprotekcji mózgu płodu8.

Dwie dodatkowe grupy hydroksylowe mają fundamentalne znaczenie dla farmakokinetyki E4, gdyż warunkują jego długi okres półtrwania (t1/2 24-32 godz. w porównaniu z E3 – 10-20 min, E2 – 60-120 min, mikronizowanym E2 – 10-12 godz.), bardzo ograniczony metabolizm w wątrobie, brak przemian w kierunku E3 lub E2 i wydalanie głównie z moczem8,9. Ze względu na długi okres półtrwania zarówno E4, jak i DRSP skuteczność ochrony antykoncepcyjnej E4/DRSP nie ulega zmniejszeniu, jeśli od planowego przyjęcia nie minęło więcej niż 24 godz.10 E4 wykazywał działanie antygonadotropowe zależne od dawki, stymulował proliferację endometrium oraz słabo wiązał się z białkami w surowicy (z globuliną wiążącą hormony płciowe [SHBG – sex hormone binding globulin] wcale). E4 jest szybko wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie we krwi w ciągu 0,5-2 godz. po podaniu. Większość E4 stanowi frakcja wolna (>50%). Nieznaczny udział metabolizmu, zwłaszcza efektu I przejścia, wpływa korzystnie na biodostępność (ponad 70%) E4 podawanego doustnie11,12.

W badaniach nad powinowactwem E4 do receptorów estrogenowych udowodniono, że E4 wykazuje 4-5-krotnie większe powinowactwo do receptora estrogenowego (ER – estrogen receptor) α w porównaniu z ERβ. E4 charakteryzuje również pewna selektywność w oddziaływaniu na tkanki estrogenozależne13. W porównaniu z E2 powinowactwo E4 do ER jest małe i E4 wymaga zastosowania istotnie wyższych dawek, aby wywołać podobne efekty estrogenowe.

W badaniach przedklinicznych wykazano, że E4 działał jak agonista ERα poprzez mechanizm genomowy, wykazując działanie estrogenne w większości obszarów estrogenozależnych (takich jak m.in.: kości, nabłonek pochwy, endometrium, mózg, układ sercowo-naczyniowy)14,15. Natomiast w stosunku do błonowego ER E4 działa jak antagonista, nie wywierając pozagenomowego efektu – nie stymuluje gruczołu piersiowego i hamuje owulację15. Ponadto E4 w obecności E2 działa antagonistycznie na mitogenne działanie E2 oraz hamuje proliferację i migrację komórek nabłonka w gruczole piersiowym (w tym komórek raka piersi)15,16. Selektywność oddziaływania E4 na ERα może sugerować, że charakteryzuje się on małym potencjałem kancerogennym i prozakrzepowym. W eksperymentalnych modelach zakrzepicy żylnej i tętniczej odnotowano korzystny wpływ E4 na śródbłonki naczyniowe, co może przełożyć się na mniejsze ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych w badaniach klinicznych14,17. Zjawisko to tłumaczy obserwacje, że w obrębie pewnych narządów (np. wątroby, piersi) E4 działa jak słaby estrogen, a w obrębie innych (np. macicy, pochwy, kości) wykazuje pełny potencjał estrogenny.

Drospirenon

DRSP jest dobrze poznaną syntetyczną pochodną 17α-spironolaktonu, który od ponad 20 lat jest wykorzystywany jako progestagenna komponenta dwuskładnikowej antykoncepcji hormonalnej, a jako preparat jednoskładnikowy – od 2019 roku18,19.

DRSP charakteryzuje się profilem farmakologicznym podobnym do profilu endogennego progesteronu i z dużym powinowactwem wiąże się z receptorem progesteronowym20. W związku z tym DRSP wykazuje działanie antygonadotropowe. Za dawkę optymalną DRSP blokującą owulację uznano w badaniach klinicznych 3 mg21,22. DRSP wiąże się z dużym powinowactwem z receptorem mineralokortykoidowym (powinowactwo na poziomie 100-500% powinowactwa aldosteronu i 100-200% powinowactwa progesteronu) i działając jako jego antagonista, wywiera silny efekt antymineralokortykoidowy20. Podobnie jak progesteron DRSP działa antymineralokortykoidowo na układ renina–angiotensyna–aldosteron (RAA), przez co zwiększa natriurezę, zmniejsza retencję wody i obniża ciśnienie tętnicze krwi. DRSP kompensacyjnie wpływa na zwiększenie aktywności reninowej osocza, jak również na wzrost stężenia aldosteronu w osoczu i w moczu21. Wydalanie wody i sodu powoduje zmniejszenie obrzęku oraz bolesności piersi i sprawia, że preparaty z DRSP są skuteczne w leczeniu zespołu napięcia miesiączkowego i przedmiesiączkowych zaburzeń dysforycznych23. DRSP działa również jako antagonista androgenów, łącząc się z receptorem androgenowym z umiarkowanym powinowactwem. DRSP wykazuje silniejszą aktywność antyandrogenną niż spironolakton, na poziomie około 30% aktywności antyandrogennej octanu cyproteronu20,21. Tym samym jest skuteczny w leczeniu trądziku i zmian łojotokowych na skórze24. W badaniach przedklinicznych stwierdzono, że DRSP nie wykazuje działania estrogenowego, androgennego, glukokortykoidowego ani antyglukokortykoidowego (brak powinowactwa do receptora glukokortykoidowego). DRSP wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenie w surowicy w ciągu 1-3 godz. po podaniu doustnym. Biodostępność DRSP wynosi 76-85%. DRSP wiąże się z albuminami i nie wiąże się z SHBG ani z globuliną wiążącą kortyzol (CBG – cortisol-binding globulin), a frakcja wolna DRSP w surowicy to 3-5%. Okres półtrwania DRSP wynosi 31-33 godz.20,21

Do góry