W procesie diagnostycznym niepłodności trzeba brać pod uwagę choroby ogólnoustrojowe, które wynikają z nieprawidłowego funkcjonowania układu immunologicznego. W tym celu należy oznaczać swoiste przeciwciała w kierunku celiakii, choroby Addisona-Biermera oraz wykonać testy na nadwrażliwości i alergie pokarmowe^20,21. Choroby te powodują zaburzone wchłanianie i przyswajanie składników odżywczych, witamin i mikroelementów, przewlekły stan zapalny w jelitach i innych narządach, zaburzenia metaboliczne i hormonalne oraz nieprawidłowy mikrobiom jelitowy, przez co zaburzają procesy rozrodcze na wielu etapach^22,23. Zdarza się, że schorzenia te przebiegają w sposób skąpoobjawowy i pacjenci nie trafiają do odpowiednich specjalistów, przez co pozostają niezdiagnozowani. Ich odległe skutki kliniczne są widoczne często w pierwszej kolejności w zaburzeniach rozrodu, a diagnoza jest stawiana przy okazji szukania immunologicznych przyczyn niepłodności.

Nie bez znaczenia – jak dotąd sądzono – w trakcie diagnostyki niepłodności jest oznaczanie przeciwciał przeciwjądrowych (ANA – antinuclear antibodies). Te specyficzne gammaglobuliny skierowane przeciwko elementom jądra komórkowego (np. histonom, DNA, cytoplazmie) mają znaczenie w diagnostyce układowych chorób tkanki łącznej, ale powstają też w procesach zapalnych niezwiązanych z autoimmunizacją. Występujące w ustroju ANA, niezależnie od obecności objawów choroby układowej, mają negatywny wpływ na płodność. Obecność ANA zakłóca rozwój oocytu i zarodka, upośledza proces zapłodnienia, implantacji i rozwój łożyska. ANA mogą być przyczyną poronienia lub porodu przedwczesnego, ponieważ doprowadzają do aktywacji dopełniacza z naciekiem zapalnym oraz wytrącania się kompleksów immunologicznych na styku matczyno-płodowym, powodując upośledzenie przepływu krwi przez łożysko²⁴. ANA mogą indukować aktywację plazmocytoidalnych komórek dendrytycznych i zwiększać produkcję cytokin zapalnych. Cytokiny stymulują humoralną odpowiedź immunologiczną i prowadzą do dalszej produkcji ANA. Powstaje efekt błędnego koła inicjujący stan zapalny o niskim stopniu nasilenia, który może prowadzić do niepłodności nawet przy nieznamiennej klinicznie obecności ANA¹¹.

W diagnostyce niepłodności warto oznaczać autoprzeciwciała, szczególnie te o udokumentowanym wpływie na rozród, nawet bez obecności objawów chorobowych. Terapia immunomodulująca, odczulanie, zmiana diety oraz doprowadzenie do remisji choroby autoimmunologicznej mogą znacząco poprawić wyniki rozrodczości. Diagnostyka stanów nadwrażliwości i alergii oraz zastosowanie celowanej terapii farmakologicznej, dietetycznej i procedur odczulania mogą poprawić funkcjonowanie czynników immunologicznych mających wpływ na płodność.

Stany zapalne i infekcje

Podczas diagnostyki niepłodności o podłożu immunologicznym należy wykluczyć ogniska zapalne w całym ustroju, nie tylko w obrębie układu moczowo-płciowego. Stany zapalne w przebiegu ostrych lub przewlekających się infekcji, skąpo- lub bezobjawowe zakażenia czy nosicielstwo drobnoustrojów chorobotwórczych sprzyjają dysregulacji immunologicznej²⁵. W zależności od sytuacji klinicznej pacjenta i objawów należy ukierunkować diagnostykę na wykrycie źródła infekcji. Konieczne jest wzięcie pod uwagę najczęstszych ognisk zapalnych, począwszy od zębów, przyzębia, zatok, przez obecność Helicobacter pylori w żołądku, chorób pasożytniczych i dysbiozy jelit, aż po stany zapalne układu moczowego, bakteryjne zapalenie pochwy i obecność drobnoustrojów w szyjce macicy i endometrium, a także w męskim układzie płciowym^8,23,26,27.

Miejscowa aktywacja układu immunologicznego w zakażonej tkance wyzwala dalsze szlaki sygnałowe aktywujące limfocyty do wytwarzania mediatorów stanu zapalnego oraz przeciwciał. Wzrost produkcji cytokin prozapalnych (IL1, IL6, czynnika martwicy nowotworu α [TNFα – tumor necrosis factor α], chemokin) prowadzi do wystąpienia ostrego zapalenia lub może wywoływać stan zapalny o niskim stopniu nasilenia rozprzestrzeniający się na cały organizm. Ten mechanizm dotyczy etiologii wielu schorzeń o podłożu metabolicznym, miażdżycy, chorób sercowo-naczyniowych, neurodegeneracyjnych oraz nowotworów²⁸. Zarówno obecność drobnoustrojów oraz infekcje, jak i zaburzenia gospodarki lipemicznej, glukozowej, insulinooporność, spożywanie cukrów prostych, otyłość wisceralna powodują stres oksydacyjny oraz dysfunkcję hormonalną i przyczyniają się do powstawania stanu zapalnego w śródbłonku. Poprzez ciągłość szerzy się on na wszystkie tkanki i narządy, również na tkankę gonad i macicy. W jajniku zaburza prawidłowy wzrost pęcherzyków jajnikowych, dojrzewanie oocytów i owulację, a także wpływa na receptywność endometrium, a u mężczyzn – na spermatogenezę. Stan zapalny o niskim stopniu nasilenia jest związany z większą aktywnością cytotoksycznych limfocytów T i produkcją cytokin prozapalnych, którym towarzyszą spadek i dysfunkcja limfocytów Treg Foxp3 pełniących nadrzędną funkcję w kontroli procesów immunologicznych¹¹.

Szczególnie znamienny wpływ na procesy rozrodcze mają stany zapalne dróg rodnych. Obecność drobnoustrojów patogennych bezpośrednio wywiera toksyczny wpływ na tkanki i struktury układu rozrodczego, a dodatkowo generuje napływ mediatorów stanu zapalnego i przeciwciał do śluzówek²⁹. Płyny wydzielnicze endometrium i jajowodów, krypt szyjki macicy i pochwy stają się toksyczne dla plemników, oocytu i zarodka, co przyczynia się do niepłodności o podłożu immunologicznym^30,31. Nosicielstwo drobnoustrojów w obrębie szyjki macicy sprzyja produkcji nieprawidłowego śluzu szyjkowego, osłabieniu bariery ochronnej i doprowadza do zaburzenia mikrobiomu dróg rodnych. Dysbakterioza w żeńskim układzie rozrodczym stanowi czynnik ryzyka nawracającego poronienia³². Śluz szyjkowy stanowi główną komponentę wydzieliny pochwowej i pierwszą linię obrony przed patogenami, to wyraźny objaw kliniczny odzwierciedlający mechanizmy toczące się w układzie rozrodczym kobiety³³. Jego skład wpływa bezpośrednio na powodzenie procesu zaplemnienia, zapłodnienia i implantacji zarodka. W zależności od fazy hormonalnej cyklu śluz szyjkowy zawiera różne czynniki immunologiczne, m.in.: immunoglobuliny IgG i IgA, limfocyty, makrofagi, prostaglandyny, składowe dopełniacza, cytokiny, lizozym, kalprotektynę, laktoferynę i β-defensynę³⁴. Zachwiania równowagi estrogenowo-progesteronowej wśród kobiet z nieprawidłowymi cyklami oraz nastolatek z niewykształconym przebiegiem cyklu nie tylko sprzyjają zapadalności na choroby ogólnoustrojowe, lecz także zwiększają podatność na inwazję drobnoustrojów, gdyż zaburzają skład wydzieliny dróg rodnych^35,36. Sprzyja to łatwiejszej transmisji chorób przenoszonych drogą płciową i wpływa na obniżenie potencjału płodności populacyjnej^37,38. Wykazano, że śluz szyjkowy wśród niepłodnych kobiet zawiera wyższy poziom cytokin zapalnych, takich jak: interferon γ (IFNγ) i TNFα, IL6 i IL8³⁴. Środowisko prozapalne w śluzówkach dróg rodnych przyczynia się do obniżenia jakości oocytów, zaburza transport plemników i zarodka, implantację i funkcję łożyska. Dlatego należy badać zakażenia układu moczowo-płciowego wśród niepłodnych par. Chlamydia trachomatis, Ureaplasma spp. i Mycoplasma hominis są powszechnie wykrywanymi uropatogenami u pacjentów z pierwotną niepłodnością³⁹. Ważne jest, aby diagnostyka mikrobiologiczna była szerokospektralna, przeprowadzana w kierunku wirusów, bakterii i grzybów z każdego odcinka dróg rodnych z zastosowaniem posiewów pobranych na specjalne podłoża i przy wykorzystaniu metod reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR – polymerase chain reaction)²⁷. Badanie mikrobiologiczne pochwy i kanału szyjki macicy można przeprowadzić w prosty sposób kliniczny, pobierając wymazy, natomiast badanie płynu endometrium wymaga płukania macicy lub biopsji endometrium. W pewnej mierze wyniki wymazu i posiewu pobranego z kanału szyjki macicy będą odzwierciedlać przez ciągłość stan mikrobiologiczny jamy endometrialnej. Antybiotykoterapia przewlekłego zapalenia błony śluzowej macicy oraz leczenie stanów zapalnych dróg rodnych zwiększają szansę na prawidłowy transport i kapacytację plemników, a także poprawiają wyniki implantacji zarodka^27,40. Należy się liczyć z tym, że w przypadku obecności specyficznych bakterii lub ich zmiennej ilości albo rozpoczęcia leczenia przeciwdrobnoustrojowego przed pobraniem posiewu uzyskane wyniki mogą być fałszywie ujemne⁴⁰. Niejednokrotnie kliniczna ocena wydzieliny z dróg rodnych, która stanowi mieszaninę płynu z jamy endometrium, szyjki macicy i pochwy, może trafniej naprowadzić na obecność stanów zapalnych w śluzówkach układu rozrodczego. Należy ją prowadzić według wystandaryzowanej metody obserwacji cyklu, aby wykluczyć ryzyko błędnej interpretacji⁴¹. W uzasadnionych przypadkach można na tej podstawie podjąć antybiotykoterapię empiryczną, aby przywrócić prawidłowy mikrobiom wśród niepłodnych par i równowagę immunologiczną⁴⁰.

Podsumowanie

Niepłodność jest wieloczynnikowym zaburzeniem stanowiącym wyzwanie diagnostyczne i terapeutyczne dla dzisiejszej medycyny. Nieprawidłowości w przebiegu cyklu miesiączkowego oraz funkcjonowaniu układu rozrodczego mają swoje źródło nie tylko – jak dotąd sądzono – w wadliwym funkcjonowaniu narządów płciowych czy hormonów, lecz także w zaburzeniach immunologicznych. Kluczowe etapy rozrodu są inicjowane przez miejscowe zapalenie nadzorowane przez komórki odpornościowe. Dynamiczna i prawidłowo przebiegająca modulacja odpowiedzi immunologicznej dzięki limfocytom Treg zależnym od progesteronu zapewnia wyciszenie miejscowego stanu zapalnego i dalszy prawidłowy przebieg procesów rozrodczych. W etiologii niepłodności konieczne jest uwzględnienie stanu zapalnego o niskim stopniu nasilenia, który powstaje w przebiegu ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej w powiązaniu z infekcjami, zaburzeniami metabolicznymi, insulinoopornością i stresem oksydacyjnym. Z tego powodu konieczna jest współpraca interdyscyplinarnego zespołu specjalistów zajmujących się wpływem chorób ogólnoustrojowych na rozród. Przyczynami niepowodzeń położniczych mogą być także zbyt intensywna reakcja układu immunologicznego matki na rozwijający się zarodek/płód jako obcy organizm oraz interakcje o podłożu immunologicznym między kobietą a mężczyzną, które nie sprzyjają procesom rozrodczym danej pary.

Należy pamiętać, że wiele zaburzeń immunologicznych, które wikłają zapłodnienie, zagnieżdżenie zarodka i ciążę, można wyeliminować poprzez poprawę stanu ogólnego ustroju, gospodarki hormonalnej, metabolicznej, usunięcie stanów zapalnych, autoimmunizacji, wyrównanie niedoborów witamin i mikroelementów, którym poza interwencją farmakologiczną powinna towarzyszyć zmiana diety i stylu życia osób z niepłodnością.

Wnikliwa, wielopłaszczyznowa diagnostyka uwzględniająca nadrzędny wpływ czynników immunologicznych na prokreację może poprawić wyniki leczenia i zmniejszyć cierpienie par z powodu niepłodności.