Wprowadzenie

W ostatnich latach coraz częściej dostrzega się gorszą pozycję kobiet w życiu społecznym, zawodowym i politycznym. Nauki medyczne również zaczynają zwracać uwagę na wpływ płci na patogenezę i leczenie różnych chorób. Od kiedy udowodniono, że główną przyczyną zgonów kobiet w krajach rozwiniętych są choroby układu krążenia, a choroba niedokrwienna serca (ChNS) jest ich najczęstszą pojedynczą przyczyną, rozgorzała dyskusja dotycząca różnic w jej przebiegu u kobiet i mężczyzn. Obecnie wiadomo, że istnieją pewne odmienności. Kobiety zaczynają chorować w późniejszym wieku, zwykle mają więcej chorób współistniejących, a zgłaszane przez nie dolegliwości są mniej typowe. U kobiet bóle w klatce piersiowej występują częściej, jednak rzadziej wykrywa się u nich istotne zmiany miażdżycowe w dużych naczyniach wieńcowych i są one zwykle mniej zaawansowanie niż u mężczyzn. Wielu badaczy wykazało niekorzystne rokowanie u kobiet z chorobą niedokrwienną serca, zwłaszcza po przebytym zawale mięśnia sercowego. Uwzględniając te różnice, w piśmiennictwie wyróżniono dwa typy choroby niedokrwiennej serca. Wzorzec męski związany jest głównie z obecnością krytycznych zmian w dużych naczyniach wieńcowych, występuje głównie u mężczyzn, ale także u części kobiet. Wzorzec kobiecy charakteryzuje się mniej typowymi dolegliwościami, dodatnimi wynikami nieinwazyjnych testów oceniających niedokrwienie mięśnia sercowego i prawidłowym obrazem naczyń wieńcowych. Wydaje się że tzw. kobiecy wzorzec związany jest z dysfunkcją mikrokrążenia wieńcowego i może być pierwszym etapem rozwoju miażdżycy naczyń wieńcowych [1].

Zagadnieniem budzącym duże kontrowersje jest prowadzenie optymalnej terapii. Czy kobiety są leczone tak samo jak mężczyźni? Czy takie leczenie wiąże się z podobnymi korzyściami? Czy, uwzględniając odmienności patogenetyczne, powinny być jednak leczone inaczej?

Wytyczne

Tabela. Zalecenia dotyczące farmakoterapii w prewencji chorób układu krążenia u kobiet na podstawie wytycznych AHA [2]

W latach 2004, 2007 i 2011 Amerykańskie Towarzystwo Kardiologiczne (American Heart Association, AHA) wydało zalecenia dotyczące zapobiegania chorobom układu krążenia u kobiet [2]. Wytyczne te koncentrują się na konieczności dokładnego oszacowania ryzyka i zastosowania metod o potwierdzonej skuteczności u kobiet. Zwracają uwagę na czynniki ryzyka swoiste dla kobiet, takie jak menopauza czy powikłania ciąży (rzucawka, nadciśnienie indukowane ciążą, cukrzyca ciężarnych). Podkreślają także, że zwłaszcza te ostatnie są istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym i kobiety, u których się je stwierdzi, powinny być objęte dalszym nadzorem, by wcześnie wykrywać i leczyć nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię, cukrzycę i chorobę niedokrwienną serca. Zalecenia wskazują na interwencje dotyczące stylu życia (palenie tytoniu, dieta, wysiłek fizyczny, masa ciała), zwalczania czynników ryzyka (nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, hiperlipidemia), a także odnoszą się do farmakoterapii. Jako leki o udowodnionej skuteczności w wybranych grupach kobiet wymieniane są kwas acetylosalicylowy (ASA), klopidogrel, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) lub antagoniści receptora dla angiotensyny (ARB) oraz beta-adrenolityki (tabela) [2].

Inne wytyczne tylko w niewielkim stopniu odnoszą się do płci. Europejskie zalecenia dotyczące stabilnej dławicy oraz ostrych zespołów wieńcowych bez uniesienia odcinka ST podkreślają odmienności w obrazie klinicznym u kobiet, a także zwracają uwagę na sprzeczne wyniki badań oceniających skuteczność leczenia kobiet, zwłaszcza przeciwkrzepliwego i inwazyjnego [3,4]. Ze względu na brak jednoznacznych danych proponuje się postępowanie oparte na ocenie ryzyka wieńcowego i ryzyka powikłań u kobiet podobnie jak u mężczyzn.

Europejscy i amerykańscy eksperci zwracają uwagę na mniejszy odsetek kobiet uczestniczących w badaniach klinicznych, co uniemożliwia sformułowanie dla nich zaleceń [3-5]. Ocenia się, że udział kobiet w najważniejszych badaniach klinicznych wpływających na formułowanie zaleceń wynosi 15-40%, a w analizie wyników rzadko uwzględniana jest płeć. Metaanaliza badań przeprowadzonych w latach 1970-2006 wykazała, że udział kobiet w badaniach dotyczących choroby niedokrwiennej serca wynosił średnio 25%. W 70% badań oceniających skuteczność prewencji pierwotnej nie analizowano różnic zależnych od płci, tłumacząc to za małym, niereprezentatywnym udziałem kobiet. Apele Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego i AHA nie wpłynęły znacząco na poprawę sytuacji. Analiza badań z lat 2006-2010 wykazała niewielki wzrost udziału kobiet, do średnio 33,5% (15-60%), oraz nieco częstsze uwzględnianie płci w analizie wyników (50% wszystkich badań) [6]. To jednak nadal dane niewystarczające do sformułowania odrębnych wytycznych dla kobiet, choć sugerują one, że kobiety z udowodnioną chorobą niedokrwienną serca lub po zawale odnoszą wymierne korzyści ze stosowania takich leków, jak kwas acetylosalicylowy, statyny czy inhibitory konwertazy angiotensyny [7]. Niemniej niektóre metaanalizy sugerują, że ich skuteczność jest mniejsza niż u mężczyzn [8].

Kobiety wydają się też bardziej narażone na takie działania niepożądane, jak krwawienia śródczaszkowe i z przewodu pokarmowego podczas stosowania kwasu acetylosalicylowego, kaszel podczas przyjmowania inhibitorów konwertazy angiotensyny (zwłaszcza u Chinek) czy ziębnięcie kończyn w trakcie leczenia beta-adrenolitykami [7,9].

Praktyka kliniczna

Według wytycznych kobiety i mężczyźni powinni być leczeni podobnie. Wielu badaczy zwraca jednak uwagę, że kobiety rzadziej otrzymują optymalną farmakoterapię. Szwedzcy naukowcy porównali postępowanie u kobiet i mężczyzn z nowo rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca w latach 2006-2008 [10]. Wykazali, że mężczyźni częściej otrzymywali ACE-I, a kobiety diuretyki. Nie obserwowano różnic w stosowaniu ASA i leków hipolipemizujących. Ciekawych informacji dostarcza analiza pacjentów, u których potwierdzono obecność istotnych zwężeń w koronarografii. Przed badaniem kobiety istotnie częściej otrzymywały diuretyki i rzadziej kwas acetylosalicylowy. Pozostałe grupy leków stosowano u nich z podobną częstością jak u mężczyzn. Dodatni wynik angiografii wieńcowej spowodował zwiększenie częstości stosowania ASA, a także diuretyków i antagonistów kanału wapniowego u tych kobiet. Obserwacja ta potwierdza występowanie opisywanego już przed laty tzw. zespołu Yentl (postać z filmu, młoda Żydówka, która by móc studiować Torę, przebierała się za chłopca) – dopiero wtedy, gdy u kobiety występują podobne dolegliwości jak u mężczyzny oraz stwierdzi się obecność istotnych zwężeń tętnic wieńcowych w koronarografii, zaleca się jej takie samo leczenie [1]. Częstsze stosowanie diuretyków i antagonistów kanału wapniowego może wynikać z częstszego współistnienia nadciśnienia u kobiet, obecności bardziej nasilonych lub mniej typowych dolegliwości. Obserwacja, że już przed koronarografią częstość stosowania poszczególnych leków była podobna u obu płci, pokazuje, że prawdopodobnie największy wpływ na decyzje terapeutyczne miał obraz kliniczny, a nie płeć. Wątpliwości budzi tylko rzadsze stosowanie ASA u kobiet przed koronarografią, co może jednak wynikać z braku udokumentowanej skuteczności ASA w profilaktyce pierwotnej u kobiet przy jednoczesnym większym narażeniu na działania niepożądane. Mimo stosowania podobnego leczenia wśród kobiet ze zmianami w koronarografii częściej dochodziło u nich do zawału mięśnia sercowego oraz częściej konieczna była powtórna rewaskularyzacja. Natomiast w grupie chorych bez istotnych zmian w naczyniach wieńcowych mężczyźni istotnie częściej otrzymywali ACE-I, a kobiety beta-adrenolityki, diuretyki i antagonistów kanału wapniowego. Komentując te wyniki, autorzy stwierdzili, że różnica wynika z rozkładu czynników ryzyka – kobiety częściej miały nadciśnienie. Tłumaczy to częstsze stosowanie niektórych leków u kobiet, ale nie wyjaśnia, dlaczego mężczyźni częściej otrzymują ACE-I.

Nieco mniej optymistyczne są wnioski z międzynarodowego rejestru CLARIFY [11], w którym wykazano, że kobiety ze stabilną chorobą niedokrwienną serca wciąż rzadziej otrzymują statyny (mimo podobnej częstości występowania zaburzeń lipidowych w tym badaniu) i kwas acetylosalicylowy, częściej natomiast zalecane są u nich leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem beta-adrenolityków) oraz diuretyki. Beta-adrenolityki i ACE-I były stosowane podobnie często u osób obu płci. Udokumentowano również, że kobiety rzadziej były kwalifikowane do koronarografii i rewaskularyzacji. W opinii autorów może to wynikać zarówno z lęku kobiet przed procedurami inwazyjnymi, ale również z podejścia lekarzy, którzy uznają kobiety za mniej zagrożone ryzykiem wieńcowym.

Zaprezentowane badania pozwalają stwierdzić, że istnieją pewne różnice w leczeniu stabilnej choroby niedokrwiennej u kobiet i mężczyzn. Kobiety częściej otrzymują leki przeciwdławicowe, rzadziej leki zalecane przez wytyczne oraz rzadziej kierowane są na koronarografię. Tylko u pacjentek z typowym obrazem klinicznym, odpowiadającym istotnym zwężeniom w naczyniach wieńcowych, dodatkowo potwierdzonym wynikiem koronarografii (tzw. męski wzorzec choroby niedokrwiennej serca), stosuje się leczenie oparte na wytycznych. Mimo to ryzyko ponownego zawału mięśnia sercowego jest wciąż u tych kobiet większe niż u mężczyzn.

Również w przypadku wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego kobiety rzadziej otrzymują optymalne leczenie niż mężczyźni. Wielu badaczy sugeruje, że wynika to z tego, że kobiety są zwykle starsze i mają więcej czynników ryzyka, a ograniczanie terapii tłumaczą obawami przed wystąpieniem działań niepożądanych. Analiza kanadyjskiego rejestru ostrych zespołów wieńcowych wykazała jednak, że płeć żeńska była niezależnym czynnikiem związanym z mniejszą częstością stosowania leków hipolipemizujących i ACE-I. Trudno wyjaśnić, dlaczego kobietom leki te są mniej chętnie przepisywane. Być może ma to związek z tym, że u ok. 20% kobiet mimo objawów ostrego zespołu wieńcowego nie wykazano istotnych zmian w koronarografii. Terapia statynami wiąże się z ryzykiem powikłań, a korzyści w takiej sytuacji nie są pewne, więc część lekarzy nie zdecydowała się na nią u swoich pacjentek. Rzadsze zalecanie ACE-I autorzy wiążą z ich wątpliwą skutecznością w przypadku niewydolności serca z zachowaną frakcją skurczową, która u kobiet występuje częściej. Innymi niezależnymi czynnikami wpływającym niekorzystnie na wybór farmakoterapii były starszy wiek i niewykonywanie koronarografii. Kobiety były starsze i rzadziej prowadzono u nich inwazyjną diagnostykę, więc rosły dysproporcje w dostępie do niektórych leków. Mniejszy odsetek kobiet poddawanych angiografii autorzy tłumaczą ogólną oceną ryzyka. Z wcześniejszych obserwacji wynika bowiem, że kobiety z ostrym zespołem wieńcowym, któremu nie towarzyszy wzrost stężenia markerów niedokrwienia mięśnia sercowego, w przeciwieństwie do mężczyzn nie odnoszą korzyści z leczenia inwazyjnego [12].

W polskim rejestrze ostrych zespołów wieńcowych PL-ACS wykazano, że kobiety z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST rzadziej otrzymywały leki przeciwpłytkowe, beta-adrenolityki, statyny i ACE-I, a częściej nitraty, antagonistów kanału wapniowego i diuretyki. To zaskakuje, ponieważ kobiety częściej miały nadciśnienie tętnicze, a hipercholesterolemia występowała u mężczyzn i kobiet w podobnym odsetku [13]. Wśród pacjentów z zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST leki o udowodnionej skuteczności w prewencji wtórnej były stosowane z podobną częstością u osób obu płci [14].

Odrębności dotyczące leczenia inwazyjnego

U kobiet średnica tętnic wieńcowych jest mniejsza i mają one bardziej kręty przebieg. Prawdopodobnie dlatego pierwsze wyniki dotyczące rewaskularyzacji przezskórnej były niekorzystne dla kobiet i wskazywały na większą śmiertelność wśród kobiet zarówno w obserwacji krótko-, jak i długoterminowej. Wprowadzenie do użytku prowadników i cewników o mniejszej średnicy, a przede wszystkim rozpowszechnienie stentów metalowych znacznie poprawiło wyniki interwencji przezskórnych u kobiet [15]. Obecnie uważa się, że angioplastyka wieńcowa jest skuteczną metodą leczenia kobiet z zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną chorobą wieńcową obciążoną dużym ryzykiem zawału [3]. U chorych stabilnych postępowaniem z wyboru wydaje się optymalna farmakoterapia [16]. Badania dotyczące stentów uwalniających lek wykazały ich skuteczność i bezpieczeństwo u obu płci w różnych postaciach choroby niedokrwiennej serca [15].

W wielu badaniach wykazano, że kobiety są rzadziej kierowane do rewaskularyzacji wieńcowej. Częściowo wynika to z tego, że rzadziej kieruje się je do koronarografii, ale należy pamiętać, że nawet wśród kobiet z ostrymi zespołami wieńcowymi dość często nie obserwuje się istotnych zmian miażdżycowych, co jeszcze zmniejsza odsetek pacjentek poddawanych rewaskularyzacji. Badania z zastosowaniem ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) pokazują, że zaawansowanie i rozległość zmian naczyniowych są mniejsze u kobiet mimo ich starszego wieku i większej liczby czynników ryzyka. Rzadziej też ostry zespół wieńcowy rozwija się w mechanizmie nagłego pęknięcia blaszki miażdżycowej, co może być przyczyną mniej typowego obrazu klinicznego i opóźnienia we wdrażaniu odpowiedniego leczenia. Techniki wirtualnej histologii udowodniły, że choć u obu płci niestabilne blaszki miażdżycowe są najczęściej nieme angiograficznie, to ich skład się różni. Zmiany typu thin cap fibroatheroma (TCFA) są u kobiet silniejszymi czynnikami predykcyjnymi niestabilności wieńcowej niż u mężczyzn. Inny jest również skład stabilnych blaszek miażdżycowych. U kobiet objętość nekrotycznego rdzenia jest mniejsza, podobnie jak gęstość zwapnień oraz zawartość tkanki włóknistej i składników tłuszczowo-włóknistych. Ponadto u kobiet wynik przezskórnej interwencji wieńcowej oceniany za pomocą IVUS jest gorszy, co prowadzi do częstszych ponownych hospitalizacji i często wiąże się koniecznością powtarzania zabiegu. Obserwacje te pokazują, że patomechanizm rozwoju choroby niedokrwiennej serca jest nieco inny u obu płci [17]. Być może poznanie go przyczyni się w przyszłości do rozwoju innych technik leczenia inwazyjnego u kobiet.

Korzyści z przestrzegania zaleceń

Kobiety powinny być leczone podobnie jak mężczyźni. Badania rejestrowe pokazują, że tak nie jest i kobiety wciąż rzadziej otrzymują optymalną farmakoterapię. Ale czy ścisłe przestrzeganie zaleceń może istotnie wpłynąć na rokowanie kobiet z chorobą niedokrwienną serca? W badaniu COURAGE, porównującym skuteczność optymalnej farmakoterapii z leczeniem inwazyjnym, wykazano skuteczność leczenia zachowawczego wśród kobiet, ale stanowiły one tylko 15% badanej populacji [16].