Wprowadzenie

Tabela. Klasa zaleceń i poziom dowodów dla antagonistów receptora P2Y12 u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (NSTEACS) oraz zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI)

Płytki krwi pełnią kluczową rolę w patogenezie ostrych zespołów wieńcowych (OZW) i powikłań niedokrwiennych po zabiegach przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Wprowadzenie do standardu leczenia podwójnej terapii przeciwpłytkowej opartej na kwasie acetylosalicylowym (ASA) i lekach z grupy pochodnych tienopirydyny (początkowo tiklopidynie, następnie klopidogrelu) istotnie poprawiło rokowanie kliniczne pacjentów z OZW, zwłaszcza poddawanych zabiegom PCI. Stosowanie połączenia ASA i klopidogrelu pozostaje nadal standardem postępowania u pacjentów z różnymi postaciami choroby niedokrwiennej serca (tabela) [1-5]. Mimo zalet takie postępowanie lecznicze ma również ograniczenia. Wydają się one wynikać głównie z metabolizmu klopidogrelu, wymagającego do przekształcenia się w postać aktywną dwuetapowego procesu w obrębie układu cytochromu P-450. Uwarunkowana genetycznie zmienność aktywności układu cytochromu P-450 determinuje dużą międzyosobniczą zmienność aktywności przeciwpłytkowej klopidogrelu. W skrajnych wypadkach działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu może być bardzo słabe, a nawet nieobecne – tzw. oporność lub zmienna odpowiedź na leczenie klopidogrelem [6]. Jej wystąpienie może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem powikłań niedokrwiennych, w tym zakrzepicy w stencie w obserwacji odległej u pacjentów leczonych interwencyjnie. Również w grupach wysokiego ryzyka powikłań niedokrwiennych, na przykład u pacjentów z OZW, cukrzycą, niewydolnością nerek, charakteryzujących się wyjściowo zwiększoną aktywnością agregacyjną płytek krwi stosowanie standardowych dawek ASA i klopidogrelu (75 mg na dobę) wiąże się z niedostatecznym hamowaniem ich aktywności. Ta grupa chorych jest zagrożona zwiększonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych. W celu poprawy wyników leczenia poszukuje się nowych leków przeciwpłytkowych lub schematów terapeutycznych, które pozwoliłyby zmniejszyć ryzyko powikłań niedokrwiennych przy akceptowalnym ryzyku krwawień. Obecnie dominują trzy kierunki badań: zwiększenie dawki klopidogrelu (w tym na podstawie wyników oceny stopnia zahamowania agregacji płytek krwi lub badań genetycznych), dołączenie do podwójnej terapii przeciwpłytkowej dodatkowego leku przeciwpłytkowego o innym mechanizmie działania (inhibitory receptora trombinowego [PAR-1] – atopaksar, worapaksar lub inhibitory fosfodiesterazy – cilostazol) czy też najbardziej obiecujący kierunek, czyli zastąpienie klopidogrelu innymi lekami hamującymi zależną od ADP agregację płytek krwi (prasugrel, tikagrelor, kangrelor, elinogrel).

W niniejszym opracowaniu omawiana jest rola nowych leków przeciwpłytkowych w leczeniu pacjentów z OZW, ze szczególnym uwzględnieniem możliwości ich zastosowania u pacjentów kierowanych do pilnej diagnostyki lub leczenia inwazyjnego.

Wyniki badań z zastosowaniem nowych leków przeciwpłytkowych

Pochodna tienopirydyny trzeciej generacji – prasugrel

Prasugrel jest lekiem z grupy pochodnych tienopirydyny, który podobnie jak klopidogrel wymaga przekształcenia do aktywnego metabolitu przez układ cytochromu P-450. W porównaniu z klopidogrelem ta aktywacja zachodzi jednak szybciej i wykazuje słabą zależność od aktywności samego układu cytochromu [7]. W konsekwencji działanie prasugrelu jest zdecydowanie szybsze (aktywny metabolit pojawia się w krążeniu już w ciągu 15 minut po przyjęciu dawki leku) i mocniejsze. Badania oceniające stopień zahamowania agregacji płytek krwi jednoznacznie potwierdziły, że prasugrel charakteryzuje się silniejszym i mniej zmiennym działaniem przeciwpłytkowym w porównaniu z klopidogrelem (zarówno w dawce 75 mg, jak i 150 mg) [8,9]. Również odsetek pacjentów opornych na stosowane leczenie przeciwpłytkowe był mniejszy w przypadku leczenia prasugrelem niż klopidogrelem [9,10]. Może to mieć szczególne znaczenie dla pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), u których stwierdza się mniejszą biodostępność i osłabienie aktywności przeciwpłytkowej klopidogrelu nawet stosowanego w dawce nasycającej 600 mg [11].

Zastosowanie prasugrelu u pacjentów poddawanych PCI w badaniu JUMBO-TIMI-26 wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka zakrzepicy w naczyniu poddawanym PCI i tendencją do redukcji innych powikłań niedokrwiennych w porównaniu z grupą leczoną klopidogrelem [12]. Częstość wystąpienia powikłań krwotocznych była zbliżona między grupami. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania prasugrelu (dawka nasycająca 60 mg, dawka podtrzymująca 10 mg na dobę) w porównaniu z klopidogrelem (dawka nasycająca 300 mg, dawka podtrzymująca 75 mg na dobę) w grupie 13 608 pacjentów z OZW poddawanych PCI oceniono w badaniu TRITON-TIMI-38 [13]. Obydwa leki podawano jednocześnie z ASA i innymi stosowanymi standardowo lekami. Zastosowanie prasugrelu wiązało się z istotnym zmniejszeniem częstości pierwszorzędowego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem łącznie (9,4 vs 11,5%, iloraz zagrożeń [HR] 0,81, 95% przedział ufności [PU] 0,73-0,90, p <0,001). Korzyści ze stosowania prasugrelu były zauważalne już w pierwszych trzech dniach przyjmowania leku i utrzymywały się do zakończenia badania [14]. Stosowanie prasugrelu wiązało się z 50% ograniczeniem ryzyka zakrzepicy w stencie (1,1 vs 2,4%, HR 0,48, 95% PU 0,36-0,64, p <0,001) podczas 15-miesięcznego okresu obserwacji. Zmniejszenie częstości występowania zakrzepicy w stencie obserwowano zarówno w okresie wczesnym, jak i po 30 dniach niezależnie od rodzaju implantowanego stentu [15]. Większej skuteczności prasugrelu towarzyszyło zwiększenie częstości występowania ciężkich krwawień niezwiązanych z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) (2,4 vs 1,8%, HR 1,32, 95% PU 1,03-1,68, p=0,03), przy czym dotyczyło ono głównie chorych po przebytym udarze mózgu lub epizodzie przemijających zaburzeń krążenia mózgowego (TIA) oraz chorych w wieku ≥75 lat lub z małą wagą (<60 kg) [13]. Z badania TRITON-TIMI-38 wiadomo również, że obserwowana różnica w częstości krwawień między grupami dotyczy obserwacji odległej. W pierwszych 30 dniach podawanie prasugrelu nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem krwawień w odniesieniu do standardowej terapii klopidogrelem [13,14]. Co ważne, zastosowanie prasugrelu istotnie zmniejszało częstość powikłań niedokrwiennych, a obserwowana korzyść przewyższała ryzyko jego zastosowania [13,15]. Subanaliza dotycząca grupy pacjentów ze STEMI, czyli chorych o potencjalnie największym ryzyku włączonych do badania TRITON-TIMI-38, wykazała 1% bezwzględną redukcję śmiertelności (z 2,6 do 1,6%, HR 0,62, 95% PU 0,39-0,99, p=0,0445) związaną z zastosowaniem prasugrelu, bez towarzyszącego jakiegokolwiek istotnego wzrostu ryzyka powikłań krwotocznych (1,3 vs 1,0%, HR 0,74, 95% PU 0,39-1,38, p=0,34) [16]. Inną grupą odnoszącą znaczącą korzyść ze stosowania prasugrelu są chorzy z cukrzycą, zarówno leczeni insuliną, jak i lekami doustnymi. W tej grupie pacjentów redukcja ryzyka wystąpienia pierwotnego punktu końcowego badania przewyższała ryzyko krwawień związanych z terapią (istotny zysk kliniczny netto) [17]. Wykazano ponadto, że działanie prasugrelu jest niezależne od efektu podania dożylnego inhibitora receptora GPIIb/IIIa.

W badaniu TRITON-TIMI-38 prasugrel nie był stosowany u pacjentów, u których przed przyjęciem do pracowni hemodynamiki zastosowano dawkę nasycającą klopidogrelu. Z badań opartych na ocenie agregacji płytek krwi wiadomo natomiast, że nawet podanie 10 mg prasugrelu (bez wstępnej dawki nasycającej) wiąże się z silniejszym działaniem przeciwpłytkowym w stosunku do dawki podtrzymującej 150 mg klopidogrelu u pacjentów z OZW, którzy otrzymali dawkę nasycającą 900 mg klopidogrelu [18]. Dane z ogłoszonego w trakcie kongresu EuroPCR w 2012 r. badania TRIPLET wskazują, że wśród pacjentów z OZW poddawanych PCI efekt przeciwpłytkowy określony w 6 godzinie od podania dawki wysycającej prasugrelu (60 lub 30 mg) po wcześniejszym zastosowaniu 600 mg klopidogrelu jest zbliżony do obserwowanego w przypadku chorych nieleczonych klopidogrelem, a otrzymujących jedynie 60 mg prasugrelu. Tym samym wydaje się, że wcześniejsze zastosowanie klopidogrelu może nie wpływać na efekt przeciwpłytkowy dawki wysycającej prasugrelu. Badanie to ze względu na małą liczebność badanych grup (około 300 chorych) nie pozwoliło na pełną ocenę bezpieczeństwa i skuteczności klinicznej podania prasugrelu u pacjentów uprzednio leczonych klopidogrelem.

Dane z badania TRITON-TIMI-38 potwierdziły zwiększone ryzyko dużych krwawień u pacjentów leczonych prasugrelem poddawanych zabiegowi CABG w porównaniu z klopidogrelem (13,4 vs 3,2%, HR 4,73, 95% PU 1,90-11,82, p <0,001). Powyższa różnica w częstości krwawień może wskazywać na konieczność opóźnienia decyzji o podaniu prasugrelu do momentu potwierdzenia rozpoznania STEMI. Z drugiej strony wśród pacjentów poddawanych CABG śmiertelność ogólna była mniejsza wśród chorych leczonych prasugrelem niż klopidogrelem. Wyniki powyższej analizy powinny być jednak interpretowane z ostrożnością ze względu na małą liczebność badanych grup. Zgodnie z zarejestrowaną charakterystyką produktu leczniczego oraz zaleceniami towarzystw kardiologicznych odstawienie prasugrelu powinno nastąpić 7 dni przed operacją [2,5].

Leki nietienopirydynowe

Nietienopirydynowe inhibitory płytkowego receptora P2Y₁₂ w przeciwieństwie do tienopirydyn blokują ten receptor w sposób odwracalny. Powrót podstawowej funkcji agregacyjnej płytek następuje szybciej niż po zaprzestaniu podawania tienopirydyn. Do leków z tej grupy należą: tikagrelor, kangrelor i elinogrel.

Tikagrelor

Lekiem przeciwpłytkowym nowej generacji jest tikagrelor, będący doustnym nietienopirydynowym odwracalnym bezpośrednim antagonistą receptora płytkowego P2Y₁₂. W przeciwieństwie do klopidogrelu nie jest on metabolizowany przy udziale cytochromu P-450, a tym samym czynniki genetyczne i środowiskowe wpływające na działanie cytochromu P-450, będące potencjalnie jedną z przyczyn oporności na leczenie klopidogrelem, nie oddziałują na efekt przeciwpłytkowy tikagreloru [19]. Lek ten może być tym samym pomocny w przełamywaniu oporności na leczenie klopidogrelem [20]. W badaniu PLATO wykazano istotne zmniejszenie częstości występowania łącznego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar mózgu w grupie 18 624 pacjentów z OZW (z uniesieniem lub bez uniesienia odcinka ST) poddawanych PCI lub leczonych zachowawczo w przypadku zastosowania tikagreloru (dawka nasycająca 180 mg, dawka podtrzymująca 90 mg dwa razy dziennie) w porównaniu z klopidogrelem (dawka nasycająca od 300 do 600 mg, dawka podtrzymująca 75 mg na dobę) (tikagrelor vs klopidogrel: 9,8 vs 11,7%, HR 0,84, 95% PU 0,77-0,92, p <0,001) [21]. Podanie nasycającej dawki klopidogrelu nie wykluczało udziału w badaniu i otrzymało ją 47,1% chorych w grupie tikagreloru. Stosowanie tikagreloru wiązało się również z istotnym zmniejszeniem ryzyka zgonu (odpowiednio 4,5 vs 5,9%, p <0,001), zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (4,0 vs 5,1%, p=0,001), zawału mięśnia sercowego (5,8 vs 6,9%, p=0,005) oraz pewnej lub prawdopodobnej zakrzepicy w stencie (2,2 vs 2,9%, p=0,02). Strategia inwazyjna w czasie randomizacji planowana była u 13 408 chorych (72%). PCI wykonano u 64,1% chorych w grupie tikagreloru i 64,6% w grupie klopidogrelu. Nie wykazano istotnej różnicy w częstości wystąpienia dużych krwawień między grupami (11,6 vs 11,2%, p=0,43), przy czym należy podkreślić, że ryzyko krwawienia było większe u chorych leczonych tikagrelorem u pacjentów niepoddawanych leczeniu kardiochirurgicznemu (4,5 vs 3,8%, p=0,03). Obserwowano zwiększone ryzyko duszności związanej z przyjmowaniem tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem (13,8 vs 7,8%, p <0,001), przy czym zjawisko to miało charakter przejściowy. Stwierdzono zwiększoną częstość działań niepożądanych pod postacią zaburzeń przewodnictwa (bez różnic pod względem częstości zasłabnięć i konieczności wszczepienia stymulatora) oraz podwyższenia osoczowego stężenia kreatyniny i kwasu moczowego. Zwiększona częstość działań niepożądanych wiązała się z częstszym przerywaniem leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem (7,4 vs 6,0%, p <0,001). Konieczność stosowania leku dwukrotnie w ciągu dnia może zwiększać ryzyko pominięcia dawki lub ograniczenia w przyjmowaniu leku, a tym samym wystąpienia następstw przerwania terapii – zakrzepicy w stencie lub nowego incydentu wieńcowego. Podobne do całej populacji badania PLATO wyniki uzyskano w STEMI i NSTEMI u pacjentów leczonych inwazyjnie i zachowawczo, u chorych z cukrzycą niezależnie od rodzaju cukrzycy i kontroli glikemii, a także u chorych z niewydolnością nerek [22-24]. Podobnie jak w przypadku prasugrelu, obserwowany korzystny wpływ kliniczny nie zależał od efektu podania inhibitora GPIIb/IIIa.
W badaniu PLATO wykazano wyraźną przewagę tikagreloru nad klopidogrelem w zmniejszaniu częstości powikłań niedokrwiennych, w tym śmiertelności, kosztem jedynie wzrostu częstości poważnych powikłań krwotocznych niezwiązanych z CABG. Do CABG zakwalifikowano 1 889 chorych, u 1 261 wykonano operację w czasie krótszym niż 7 dni od ostatniej dawki leku. Obserwowano zmniejszenie częstości zgonów z 9,7 do 4,7% (HR 0,49, 95% PU 0,32-0,77, p <0,01) oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych z 7,9 do 4,1% (HR 0,52, 95% PU 0,32-0,85, p <0,001) w grupie pacjentów leczonych tikagrelorem [25]. Częstość krwawień była zbliżona wśród pacjentów leczonych klopidogrelem i tikagrelorem. Zgodnie z zarejestrowaną charakterystyką produktu leczniczego odstawienie tikagreloru powinno nastąpić 5-7 dni przed planowaną operacją. Takie postępowanie jest ponadto zgodne z aktualnymi wytycznymi towarzystw kardiologicznych rekomendującymi przerwanie terapii 3-5 dni przed zabiegiem [2,3,5].

Kangrelor

Kolejnym lekiem przeciwpłytkowym, niedostępnym komercyjnie jest kangrelor (AR-C69931MX) – dożylny nietienopirydynowy odwracalny inhibitor receptora płytkowego P2Y₁₂ o krótkim czasie półtrwania (3-5 minut). W związku z tym, że kangrelor jest lekiem niewymagającym przemiany do postaci aktywnej, pozwala na bardzo szybkie osiągnięcie niemal całkowitego zahamowania zależnej od ADP agregacji płytek krwi [26]. Jego działanie ustaje w krótkim czasie po zaprzestaniu infuzji dożylnej.

Dwa badania III fazy z zastosowaniem kangreloru w trakcie PCI u pacjentów z OZW – CHAMPION-PCI [27] i CHAMPION-PLATFORM [28] – zostały przerwane przed zakończeniem rekrutacji w związku z brakiem spodziewanej korzyści dotyczącej redukcji ryzyka pierwotnego punktu końcowego badania (zgon, zawał mięśnia sercowego, ponowna rewaskularyzacja związana z niedokrwieniem łącznie w okresie 48 godzin) wykazanej w analizie etapowej wyników badania. W badaniu CHAMPION-PLATFORM łącznie 5362 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (NSTE-ACS) losowo przydzielono do leczenia kangrelorem lub placebo przed PCI. Wszyscy chorzy otrzymali po zabiegu klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg [28]. W powyższym badaniu leczenie kangrelorem nie obniżało istotnie ryzyka wystąpienia pierwotnego punktu końcowego badania. Użycie kangreloru wiązało się natomiast z istotnym zmniejszeniem ryzyka zakrzepicy w stencie (odpowiednio 0,2 vs 0,6%, HR 0,31, 95% PU 0,11-0,85, p=0,02) i zgonu (0,2 vs 0,7%, HR 0,33, 95% PU 0,13-0,83, p=0,02) w okresie 48 godzin. Z drugiej strony kangrelor zwiększał ryzyko dużych krwawień. U podstaw ograniczonej korzyści z zastosowania kangreloru w przypadku powyższych badań może leżeć jego interakcja farmakologiczna z klopidogrelem – wyniki badań laboratoryjnych wskazują, że łączne podanie kangreloru i klopidogrelu może ograniczyć działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu przez blokowanie możliwości wiązania jego postaci aktywnej do receptora P2Y₁₂ przez kangrelor. Sugeruje się zatem, aby dawka nasycająca klopidogrelu była podawana już po zakończeniu infuzji kangreloru [29]. Szybkie ustąpienie działania kangreloru może prowadzić jednak do braku zabezpieczenia chorych w okresie do ujawnienia się pełnego efektu przeciwpłytkowego wolno działającego klopidogrelu. Zakwestionowano ponadto definicję zawału okołozabiegowego użytą do określenia pierwotnego punktu końcowego w obu powyższych badaniach. Późniejsza łączna analiza wyników badań CHAMPION-PCI i CHAMPION-PLATFORM oparta na uniwersalnej definicji zawału mięśnia sercowego wykazała istotne zmniejszenie częstości występowania pierwotnego punktu końcowego badania (zgon, zawał mięśnia sercowego, pilna rewaskularyzacja związana z niedokrwieniem, OR 0,82, 95% PU 0,68-0,99, p=0,037) w przypadku zastosowania kangreloru przy braku różnic między grupami, gdy użyto definicji badania [30]. Zastosowanie kangreloru wiązało się ponadto z mniejszym niż w przypadku placebo ryzykiem zakrzepicy w stencie przy braku różnic w częstości krwawień. Obecnie prowadzone jest kolejne badanie, CHAMPION PHOENIX, porównujące skuteczność kangreloru ze skutecznością placebo u 10 900 pacjentów poddawanych rewaskularyzacji [31].

Możliwość szybkiego i całkowitego odwrócenia działania leku w ciągu 20-50 minut może mieć szczególne znaczenie dla pacjentów z OZW wymagających zastosowania leków przeciwpłytkowych przed badaniem koronarograficznym, a następnie poddawanych w trybie pilnym zabiegowi CABG, i pozwoli zmniejszyć ryzyko powikłań krwotocznych związanych z zabiegiem kardiochirurgicznym. Koncepcja ta była oceniana w niedawno zakończonym badaniu BRIDGE [32], w którym wykazano, że podanie kangreloru u pacjentów, u których zaprzestano leczenia pochodnymi tienopirydyny 2-7 dni przed planowanym zabiegiem CABG pozwala na utrzymanie wysokiego stopnia zahamowania agregacji płytek krwi w okresie oczekiwania na zabieg, nie zwiększając jednocześnie ryzyka dużych krwawień (mediana czasu od zaprzestania podawania kangreloru do CABG wynosiła około 3 godzin).

Elinogrel

Elinogrel (PRT060128) jest bezpośrednim odwracalnym inhibitorem receptora płytkowego P2Y₁₂, dostępnym w postaci doustnej i parenteralnej, również niewprowadzonym jeszcze na rynek farmaceutyczny. Dostępność postaci parenteralnej i odwracalność działania leku stwarzają potencjał jego stosowania zarówno w sytuacjach, gdy trzeba szybko zahamować agregację, jak i ją szybko przywrócić w warunkach leczenia pilnego i przewlekłego. Dotychczas elinogrel był oceniany w dwóch badania fazy II [33,34]. Stwierdzono szybsze i mocniejsze zahamowanie agregacji płytek krwi w grupie leczonej dożylnie, a następnie doustnie elinogrelem w trzech różnych dawkach w porównaniu z klopidogrelem [34]. Nie stwierdzono natomiast większej częstości poważnych powikłań krwotocznych, jedynie więcej krwawień związanych z dostępem do tętnicy. W grupie leczonej elinogrelem stwierdzono większą częstość wystąpienia duszności i wzrostu transaminaz, co samoistnie ustępowało bez konieczności przerywania podawania leku. Planowane jest badanie III fazy z udziałem 24 000 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego, w którym elinogrel z ASA podawany doustnie będzie porównany z placebo i ASA u chorych, którzy byli przez pierwsze 6 miesięcy leczeni połączeniem ASA i klopidogrelu.