Markery kardiologiczne nadal pozostają w centrum zainteresowania kardiologów, biochemików klinicznych, lekarzy oddziałów ratunkowych i innych specjalistów. Wiąże się to z doskonaleniem testów do oznaczania markerów o ustalonej wartości diagnostycznej, takich jak troponiny i peptydy natriuretyczne typu B, oraz wynikającym z tego poszerzaniem ich zastosowania do celów prognostycznych i, często, terapeutycznych. Doskonalone są także algorytmy diagnostycznego zastosowania tych testów w celu lepszej ich interpretacji, trwają zaawansowane prace nad nowymi biomarkerami związanymi z fizjopatologią chorób układu krążenia.

Zagadnienia te zostały szczegółowo przedstawione na proCardio Symposium 2011, które odbyło się w Paryżu 25-26 sierpnia 2011 roku. Na sympozjum podsumowano także doświadczenia dotyczące zastosowania markerów kardiologicznych w ostatnich siedmiu latach. W przedstawionych prezentacjach uwzględniono najnowsze publikacje dotyczące biomarkerów kardiologicznych. Pierwszoplanową kwestią było zastosowanie wysoko czułych testów troponinowych w diagnostyce ostrych zespołów wieńcowych, w tym zawału mięśnia sercowego, z uwzględnieniem uniwersalnej definicji zawału.

Testy troponinowe o wysokiej czułości

Tabela. Stężenie sercowej troponiny T w chorobach układu krążenia (test wysokiej czułości) [1]

Dostępne testy troponinowe o wysokiej czułości odznaczają się dużą czułością analityczną (rzędu kilku ng/l, czyli około 10-krotnie większą niż poprzednie generacje tych testów). Wyróżniają się także małą niedokładnością, która spełnia kryterium uniwersalnej definicji zawału mięśnia sercowego (współczynnik zmienności nie większy niż 10% dla diagnostycznego punktu odcięcia, tj. stężenia troponiny odpowiadającego 99 percentylowi wartości referencyjnych u osób zdrowych). Testy troponinowe o wysokiej czułości wykrywają mierzalne stężenia troponin u większości zdrowych ludzi (nawet do 90%). Troponiny bywają także podwyższone, na ogół nieznacznie, ponad punkt odcięcia dla zawału, w przebiegu chorób innych niż ostre zespoły wieńcowe, np. w niewydolności serca, zapaleniu mięśnia sercowego, przewlekłej niewydolności nerek i zatorowości płucnej. Dlatego straciły one w dużej mierze binarny charakter (tak lub nie) w diagnostyce zawału mięśnia sercowego, tzn. wykrycie troponiny we krwi nie jest jednoznaczne z rozpoznaniem zawału, jak bywało w przypadku wcześniejszych testów. Troponiny z testu o charakterze jakościowym (dychotomicznym) zmieniły się więc w test prawdziwie ilościowy, dokładnie odzwierciedlający stopień uszkodzenia miokardium i jego ostry lub przewlekły charakter (tabela).

Jako przyczynę obecności troponin u osób zdrowych podaje się fizjologiczną odnowę tkanki miokardium. Odnowa ta wynosi 1% puli kardiomiocytów rocznie u osób młodych (25 lat) i obniża się do 0,45% u osób starszych (75 lat) [2]. Szybkość tego obrotu komórkowego jest niewielka – w ciągu życia wymienionych zostaje niespełna 50% kardiomiocytów.

Wprowadzenie testów troponinowych o wysokiej czułości rozpoczęło także dyskusję, czy pojawianie się niedużych stężeń troponin we krwi jest wynikiem nieodwracalnego uszkodzenia (martwicy) kardiomiocytów w przebiegu ostrego niedokrwienia, czy też możliwe jest ich uwolnienie wskutek odwracalnego uszkodzenia (dysfunkcji) kardiomiocytów, spowodowanego subklinicznym lub umiarkowanym niedotlenieniem albo innymi mechanizmami [3].

Potencjalną przyczyną wykrycia troponin w krążeniu, bez uszkodzenia błony komórkowej i martwicy kardiomiocytów, może być uwalnianie z nich produktów proteolitycznej degradacji troponin. Mogą one powstać już po 15 minutach umiarkowanego niedokrwienia. Inną przyczyną uwalniania troponin może być apoptoza. Odwracalne uszkodzenie błony komórkowej kardiomiocytu i wzrost jej przepuszczalności dla troponin może także zachodzić w przypadku nadmiernego rozciągania lub niedokrwienia miokardium. Jeszcze inny proponowany mechanizm wzrostu troponin w przebiegu odwracalnego uszkodzenia błony kardiomiocyta wskutek niedokrwienia polega na powstawaniu pęcherzyków cytoplazmatycznych na powierzchni błony i, po ich oddzieleniu się, uwolnieniu troponin do krążenia.

Diagnostyczne znaczenie troponin o wysokiej czułości

Rycina. Wykluczanie ostrego zespołu wieńcowego za pomocą troponiny o wysokiej czułości.

Największą zaletą testów troponinowych o wysokiej czułości jest ich duża wczesna czułość diagnostyczna zawału mięśnia sercowego wynosząca nawet 96% w momencie przyjęcia dla troponiny T o wysokiej czułości (hs-TnT) [4] przy nieco obniżonej swoistości diagnostycznej wynoszącej 85%. Umożliwia to ponad dwukrotne skrócenie czasu biochemicznej diagnostyki zawału mięśnia sercowego. Testy troponinowe o wysokiej czułości cechuje duża wczesna ujemna wartość predykcyjna (97-99%) w czasie przyjęcia do szpitala, co stwarza możliwość wcześniejszego wykluczenia zawału mięśnia sercowego w porównaniu z dotychczas stosowanymi testami.

Algorytm ten ma duże znaczenie praktyczne, ponieważ pozwala wykluczyć zawał mięśnia sercowego w niezwykle krótkim czasie u większości pacjentów z bólem w klatce piersiowej (przypuszczalnie u powyżej 2/3 wszystkich pacjentów). Ma to ważny wymiar ekonomiczny. W algorytmie zwraca uwagę to, że oprócz bardzo małego stężenia troponiny do zakończenia hospitalizacji skłania nieduża punktacja w skali GRACE (określa ryzyko zgonu lub zawału mięśnia sercowego, uwzględniając łatwe do określenia parametry kliniczne, elektrokardiograficzne i laboratoryjne, takie jak wiek, częstość rytmu serca, ciśnienie skurczowe, stężenie kreatyniny w surowicy krwi, klasa wg Killipa przy przyjęciu, stwierdzenie obniżenia odcinka ST, zwiększone stężenie biomarkerów sercowych oraz przebyte zatrzymanie krążenia) oraz ustąpienie bólu i brak innych wskazań (rozpoznań) do hospitalizacji. Należy wyraźnie podkreślić, że omawiany algorytm dotyczy wyłącznie testów troponinowych o wysokiej czułości. Jeśli stosuje się mniej czułe testy, czas wykluczania zwiększa się do 6-9 godzin, a nawet może przekraczać 12 godzin. To samo dotyczy w dużej mierze biochemicznego potwierdzenia zawału. Mimo że rekomendowany przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne sposób postępowania dotyczy głównie szybkiego wykluczania, są w nim również zawarte sugestie diagnostyczne, w których istotne jest nie tylko podwyższenie stężenia troponiny o wysokiej czułości powyżej 99 percentyla, ale i dynamika wzrostu jej stężenia w kolejnych 3 godzinach od przyjęcia.

Dynamika ta, wyrażana różnicą stężeń w pierwszym oznaczeniu i następnym po 3 godzinach, musi osiągnąć pewną wartość przekraczającą łączną zmienność analityczną i biologiczną (wewnątrzosobniczą), aby znacząco wskazywać na ostrą martwicę kardiomiocytów w przebiegu niedokrwienia. Różnica ta, zwana wartością referencyjną zmiany (reference change value, RCV), powinna być określona dla każdego dostępnego na rynku testu o wysokiej czułości do oznaczania troponin. Postulat ten nie jest na razie spełniony dla większości testów. Wyjątek stanowi test hsTnT, dla którego tymczasowo określono RCV wynoszące 100%. Według algorytmu diagnostycznego wykorzystania hsTnT zaproponowanego przez Giannitisa przekroczenie 99 percentyla (14 ng/l) oraz dwukrotne zwiększenie stężenia początkowego (po 3 godzinach) upoważnia do biochemicznego rozpoznania zawału mięśnia sercowego, zwłaszcza gdy drugi pomiar wynosi ≥50 ng/l, co może być wskazaniem do leczenia interwencyjnego [6,7]. Drugie oznaczenie troponiny, nawet gdy pierwszy pomiar potwierdza wzrost stężenia, staje się powszechne, zgodnie z uniwersalną definicją zawału mięśnia sercowego z 2007 roku. Według niektórych ekspertów biorących udział w proCardio Symposium definicja ta będzie zmodyfikowana na przełomie 2012 i 2013 z większym naciskiem na ocenę dynamiki zmian stężenia troponin w przebiegu ostrego niedokrwienia oraz dodaniem angiograficznej identyfikacji skrzepu w naczyniach wieńcowych [8].

Niektórzy badacze wykazują, że dynamika zmian stężenia troponiny ma znaczenie diagnostyczne nawet niezależnie od stężenia wyjściowego. Wykorzystanie istotnej dynamiki takich zmian wydatnie zwiększa swoistość diagnostyczną testów troponinowych o wysokiej czułości w odniesieniu do zawału mięśnia sercowego (powyżej 90%). Trwa dyskusja, czy dynamikę stężeń troponiny wyrażać względnie – jako odsetek wartości wyjściowej (po przyjęciu do szpitala), czy raczej ustalić ją w wartościach bezwzględnych jako różnicę stężeń. Pierwszy sposób upraszczałby tworzenie algorytmów diagnostycznych, szczególnie gdyby udało się ustalić jakąś dynamikę wyrażoną odsetkowo dla wszystkich testów troponinowych. Taką próbę podjęła National Academy of Clinical Biochemistry w Stanach Zjednoczonych, deklarując dynamikę 20% w ciągu 6-9 godzin jako istotną (kryterium stosowane głównie w diagnostyce zawału mięśnia sercowego u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek) [9]. Jednak dotychczasowe badania zdają się wskazywać na to, że określenie bezwzględniej różnicy dla każdego określonego testu troponinowego oddzielnie zapewnia większą czułość i swoistość diagnostyczną niż różnice odsetkowe. Na przykład dla hsTnT ustalono bezwzględną istotną zmianę wynoszącą 7 ng/l w ciągu 2 godzin od przyjęcia dla pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego (początek objawów <12 godzin) [10]. Ze względu na zmianę dynamiki stężenia troponin w zależności od czasu, jaki upłynął od początku objawów, proponuje się także stosowanie dwóch wartości oceniających dynamikę – jednej bezwzględnej, np. dla troponiny T o wysokiej czułości zmianę o 7 ng/l dla stężeń <70 ng/l, oraz względnej o 10% dla stężeń > 70 ng/l. Sprawa kryteriów nasilenia dynamiki zmian troponin w diagnostyce ostrych zespołów wieńcowych nie została definitywnie rozstrzygnięta. Schemat diagnostycznego wykorzystania hsTnT wspomniany wcześniej, zakładający 100% dynamikę zmian stężenia w ciągu 3 godzin od przyjęcia, pozostaje na razie aktualny.

Omawiana wyżej dynamika zmian stężenia troponin ma fundamentalne znacznie w różnicowaniu zawału mięśnia sercowego z innymi stanami, w których dochodzi do zwiększenia stężenia troponin bez ostrego, martwiczego niedokrwienia miokardium, w których stężenie troponin może być przewlekłe lub okresowo zwiększone (niekiedy powyżej 99 percentyla wartości referencyjnych) [11]. W takiej diagnostyce różnicowej należy wg ostatnich zaleceń Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) uwzględniać przede wszystkim przewlekłą i ostrą niewydolność nerek, zaawansowaną niewydolność serca – ostrą i przewlekłą, przełom nadciśnieniowy, tachy- lub bradyarytmie, zatorowość płucną, zapalenie mięśnia sercowego i udar mózgu. Może się zdarzyć np. w masywnej zatorowości płucnej, że dynamika stężeń troponiny w czasie będzie podobna do obserwowanej w zawale mięśnia sercowego [12]. Wówczas o rozpoznaniu decydują: obraz kliniczny i wyniki innych badań diagnostycznych – badania obrazowe, EKG.

Konsekwencje wprowadzenia nowych testów troponinowych o wysokiej czułości są lub mogą być różne. Po pierwsze korzystne jest ponad dwukrotne skrócenie czasu diagnostyki biochemicznej zawału serca i umożliwienie szybkiego jego wykluczenia u chorych z bólem w klatce piersiowej. Inną konsekwencją jest umiarkowany wzrost liczby rozpoznań zawału mięśnia sercowego o około 30% [13]. Największy udział w tym zwiększeniu ma reklasyfikacja części przypadków niestabilnej choroby wieńcowej do zawału bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI). Liczba zleceń na testy troponinowe może wzrosnąć, ale nie dramatycznie, ponieważ już wcześniej nie polegano na jednym tylko oznaczeniu. Prognozuje się wzrost liczby konsultacji kardiologicznych, gdy przyczyna wzrostu troponin nie będzie jasna od początku (bo liczba wyników podwyższonych [choć nieznacznie] troponin z przyczyn pozawieńcowych jest duża). Na razie nie ma danych o wzroście liczby procedur inwazyjnych jako wyniku wprowadzenia nowych testów troponinowych.

Znaczenie rokownicze troponin o wysokiej czułości

Troponiny o wysokiej czułości okazały się także lepszym czynnikiem predykcyjnym umieralności ogólnej niż wcześniejsze testy zarówno u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi bez uniesienia odcinka ST, jak i z jego uniesieniem oraz u chorych, u których wykluczono OZW [14].