Dzięki wprowadzeniu testów troponinowych o wysokiej czułości okazało się, że troponiny są także silnym czynnikiem predykcyjnym zgonów u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową w długiej obserwacji (72 miesięcy) [15]. Wcześniejsze testy troponinowe nie wykrywały w ogóle troponin w tej populacji chorych. Stężenie hsTnT wśród pacjentów z chorobą wieńcową związane jest z rozległością i nasileniem zmian miażdżycowych w naczyniach wieńcowych [16]. Ocena blaszek miażdżycowych u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową metodą rezonansu magnetycznego o wysokiej rozdzielczości wykazała związek stężenia hsTnT z cechami blaszek miażdżycowych: stężenie troponiny T było większe u pacjentów z blaszkami nieuwapnionymi o nasilonym remodelingu. Troponina T o wysokiej czułości może zatem służyć jako marker obecności potencjalnie niestabilnych blaszek nawet u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem stabilnej choroby wieńcowej [17].

Nowsze badania potwierdziły znaną już wcześniej dużą siłę predykcyjną troponin w odniesieniu do zgonów u pacjentów z niewydolnością serca [18] i niewydolnością nerek [19]. Wśród pacjentów z tymi chorobami, szczególnie w zaawansowanych stadiach, wyniki oznaczeń troponin o wysokiej czułości często przekraczają punkt odcięcia dla zawału i w diagnostyce biochemicznej rola dynamiki zmian stężeń troponiny jest bardzo ważna.

Prognostyczną rolę troponiny T o wysokiej czułości w odniesieniu do umieralności ogólnej (z uwzględnieniem chorób układu krążenia) wykazały ostatnio trzy duże badania przeprowadzone w populacji ogólnej, wśród osób bez objawów, w tym chorób układu krążenia [20]. Badanie Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) z udziałem 9698 osób w wieku 54-74 lat, wśród których przez 9,9 roku rejestrowano punkty końcowe w postaci choroby układu krążenia, umieralności ogólnej, hospitalizacji z powodu niewydolności serca, wykazało wyraźny wzrost częstości występowania tych punktów wraz ze wzrostem początkowych stężeń hsTnT, najbardziej zaznaczonym dla stężeń powyżej 14 ng/l (7% badanych). Częstość występowania zwiększonych stężeń hsTnT narastała z wiekiem. Zbliżone wnioski można wysnuć na podstawie dwóch podobnych badań – Cardiovascular Heart Study (CHS) i Dallas Heart Study (DHS). Implikacje dla prewencji chorób układu krążenia i przełożenie danych z powyższych badań na ewentualną terapię pozostaje w sferze spekulacji. Prawdopodobnie większa częstość występowania podwyższonych troponin u ludzi starszych wiąże się z obecnością subklinicznych chorób układu krążenia, o czym mogłaby świadczyć tendencja zależności ich stężeń od przerostu lewej komory, zmniejszenia jej frakcji wyrzutowej i nasilenia zmian miażdżycowych w naczyniach wieńcowych.

Zastosowanie peptydów natriuretycznych w diagnostyce i leczeniu niewydolności serca

W części sympozjum poświęconej peptydom natriuretycznym typu B, ze szczególnym uwzględnieniem NT-proBNP, podkreślono, że można zalecać wykonywanie tego testu do wstępnego stwierdzenia dysfunkcji lewej komory w ramach podstawowej opieki lekarskiej u pacjentów z objawami wzbudzającymi kliniczne podejrzenie niewydolności serca. Dalsza diagnostyka jest wymagana, jeśli stężenia NT-proBNP są zwiększone lub utrzymują się objawy mocno wskazujące na niewydolność. Zaproponowano punkty odcięcia NT-proBNP dla wykluczenia niewydolności serca z uwzględnieniem wieku wśród pacjentów ambulatoryjnych [21]. Wartości punktów odcięcia są inne niż dotychczas przyjmowane przez towarzystwa naukowe i wynoszą 50 ng/l (<50 roku życia), 75 ng/l (50-75 lat) i 250 ng/l (>75 roku życia). Nie ma dowodów przydatności diagnostycznej NT-proBNP w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory.

Przydatność peptydów natriuretycznych w monitorowaniu leczenia niewydolności serca i jego optymalizowaniu jest nadal dyskutowana w świetle rozmaitych badań o nie zawsze spójnych wynikach. Nie ma w tej sprawie określonych rekomendacji. Dotychczasowe doświadczenia wskazują na potrzebę oznaczania NT-proBNP przed wypisem chorego z niewydolnością serca ze szpitala, ponieważ wówczas stężenie tego markera poniżej 2200 ng/l oznacza mniejsze ryzyko ponownej rychłej hospitalizacji [22]. Z reguły u chorych, u których dawki leków modyfikuje się w zależności od stężenia NT-proBNP, stosuje się intensywniejszą terapię farmakologiczną. Uważa się także, że z prognostycznego punktu widzenia od bezwzględnych stężeń docelowych NT-proBNP ważniejsze są jego co najmniej 30% zmiany. Zmniejszenie stężenia NT-proBNP o 30% może stanowić przesłankę (w połączeniu z innymi danymi klinicznymi) do zwiększenia dawki beta-adrenolityku i zmniejszenia dawki diuretyku (w celu uniknięcia hipowolemii i dysfunkcji nerek). Wzrost stężenia NT-proBNP może być z kolei wskazaniem do zwiększenia dawki diuretyku i przeciwwskazaniem do zwiększania dawki beta-adrenolityku. Z doświadczeń innego ośrodka klinicznego wynika, że pożądane jest jeszcze większe 50% obniżenie stężenia NT-proBNP, aby wypisać chorego ze szpitala bez nadmiernego ryzyka rychłej ponownej hospitalizacji. Przy mniejszej redukcji NT-proBNP zalecana jest intensyfikacja leczenia. W czasie hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjenta NT-proBNP należy oznaczyć 2-3 razy. U pacjentów ambulatoryjnych z przewlekłą niewydolnością serca celem terapeutycznym powinno być obniżenie stężenia NT-proBNP poniżej 1000 ng/l [23]. Postępowanie takie zmniejsza blisko o połowę częstość hospitalizacji i zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z pacjentami leczonymi standardowo (bez pomiarów NT-proBNP) [24]. Sugeruje się potrzebę oznaczania NT-proBNP u chorych z niewydolnością serca cztery razy w roku, co oznacza wydatek około 80 euro. Podkreśla się, że w porównaniu z hospitalizacją jest to znikomy koszt [25].

Nowe biomarkery o potencjalnym zastosowaniu w kardiologii

W części proCardio Symposium 2011 poświęconej nowym markerom kardiologicznym omówiono kilka z nich związanych z patofizjologią chorób układu krążenia, które mają potencjalne zastosowanie predykcyjne, głównie w ostrych zespołach wieńcowych i przewlekłej niewydolności serca [26].

Czynnik wzrostu GDF-15

Na pierwszym miejscu w hierarchii potencjalnego, nieodległego zastosowania wymieniono różnicujący czynnik wzrostu 15 (growth differentiation factor 15, GDF-15). Jest to peptyd (≈ 30 kDa) z rodziny transformującego czynnika wzrostu β (TGF-β). Jego ekspresja, a następnie sekrecja przez kardiomiocyty indukowana jest niedokrwieniem i uszkodzeniem reperfuzyjnym mięśnia sercowego, a także jego niewydolnością [27]. Nie jest on całkiem swoisty dla mięśnia sercowego. Wzrost stężenia GDF-15 związany jest ze zwiększonym ryzykiem zgonów (skorygowany iloraz zagrożeń HR 2,1, p<0,001), zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca u pacjentów po ostrych zespołach wieńcowych w ciągu dwóch lat obserwacji [28]. W niewydolności serca stężenie GDF-15 jest czynnikiem predykcyjnym umieralności, niezależnie od klinicznych cech prognostycznych, stężenia peptydów natriuretycznych typu B, troponiny T o wysokiej czułości i wysoko czułego hs-CRP [29].

Receptor ST2

Innym obiecującym markerem jest receptor ST2 z rodziny receptorów dla interleukiny 1. Występuje on w dwóch izoformach: przezbłonowej (ST2L) i rozpuszczalnej (sST2), obecnej we krwi. Ekspresja ST2 indukowana jest w kardiomiocytach pod wpływem mechanicznego przeciążenia. Ligandem dla ST2 jest interleukina 33 (IL-33), której ekspresja w fibroblastach miokardium jest także indukowana przez mechaniczne przeciążenie. IL-33 przeciwdziała przerostowi i włóknieniu miokardium. Ochronna rola parakrynnego systemu IL-33/ST2 może być zakłócana (upośledzona) przez rozpuszczalną frakcję ST2 (sST2) [30]. Stężenia tej frakcji w osoczu są zwiększone po ostrym zawale serca i są wówczas ujemnie skorelowane z frakcją wyrzutową lewej komory oraz pozwalają przewidywać umieralność i progresję do przewlekłej niewydolności serca. Podwyższone stężenia ST2 są czynnikiem predykcyjnym umieralności zarówno w ostrej [31], jak i przewlekłej niewydolności serca [32] (skorygowany iloraz zagrożeń ok. 2, p <0,001). Moc predykcyjna tego markera jest porównywalna z NT-proBNP. ST2 uważany jest za marker nasilenia remodelingu i włóknienia miokardium. Wstępne badania wskazują, że jego stężenie jest normalizowane przez beta-adrenolityki [33].

Galektyna 3

Trzecim obiecującym biochemicznym czynnikiem predykcyjnym umieralności w niewydolności serca jest galektyna 3, niskocząsteczkowe białko (26 kDa) z grupy białek wiążących węglowodany. Jego ekspresja nasila się w makrofagach podczas reakcji zapalnej. U pacjentów z ostrą zdekompensowaną niewydolnością serca pojedynczy pomiar galektyny 3 przewiduje umieralność w okresie do 4 lat, niezależnie od echokardiograficznych markerów ciężkości niewydolności [34]. Galektyna 3 wydaje się jednak lepszym niezależnym czynnikiem predykcyjnym niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Wśród pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca ze zwiększonym dwukrotnie stężeniem galektyny 3 ryzyko zgonu, niezależnie od przyczyny, i hospitalizacji z powodu niewydolności w ciągu 18 miesięcy obserwacji jest wyraźnie zwiększone (skorygowany iloraz zagrożeń [HR] 1,97, p <0,001) [35]. Ciekawe, że wartość predykcyjna galektyny 3 jest większa u pacjentów z niewydolnością serca i zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) w porównaniu z pacjentami z obniżoną LVEF.

Adrenomedullina

Adrenomedullina, peptydowy hormon zawierający 52 aminokwasy, jest jeszcze jednym kandydatem na czynnik predykcyjny umieralności w niewydolności serca. Wykazuje właściwości wazodylatacyjne i jest ważna dla mikrokrążenia i czynności śródbłonka. Adrenomodullina produkowana jest w wielu narządach, także w miokardium. To hormon nietrwały ex vivo i dlatego oznacza się środkowy fragment pro-adrenomeduliny (MR-proADM) uwalniany w ekwimolarnych ilościach. MR-proADM okazała się lepszym niż NT-proBNP czynnikiem predykcyjnym krótkoterminowej (90-dniowej) umieralności pacjentów z ostrą niewydolnością serca [36]. Jej dodanie do NT-proBNP zwiększało istotnie wartość predykcyjną w odniesieniu do umieralności. MR-proADM jest także użyteczna w różnicowaniu ostrej niewydolności serca i zaostrzenia chorób płuc u pacjentów przyjmowanych do szpitala z dusznością jako głównym objawem [37].

miRNA

Do markerów niebiałkowych należą mikroRNA (miRNA), które są krótkimi odcinkami niekodującego RNA odgrywającymi rolę w wewnątrzkomórkowej posttranskrypcyjnej regulacji ekspresji genów (przez hamowanie translacji lub degradację matrycowego RNA). Ostatnie badania wykazały, że miRNA mogą pojawiać się także we krwi w dość stabilnej postaci. Jedną z takich sytuacji jest ostry zawał mięśnia sercowego, w czasie którego uwalnia się z uszkodzonych kardiomiocytów wiele rodzajów miRNA, m.in. miR133, miR208, miR499 i inne [38]. Na ogół uwalniają się one wcześnie – około godziny po uszkodzeniu kardiomiocytów. Ich swoistość dla mięśnia sercowego jest duża – najwyższa dla miR208 (kodowanego przez gen ciężkiego łańcucha α miozyny). Pomiary mikroRNA, które najczęściej występuje w małych ilościach, opierają się na technice PCR. Wyniki oznaczeń najbardziej swoistych mikroRNA korelują ze stężeniami troponiny T o wysokiej czułości. Wśród pacjentów z niewydolnością serca znaczenie diagnostyczne wykazał miR423-5p (pole pod krzywą [ROC] 0,91, p<0,001) [39]. Marker ten pozwalał dobrze różnicować sercową i pozasercowe przyczyny duszności. Badania nad miRNA jako potencjalnymi markerami kardiologicznymi są dopiero we wstępnej fazie i trudno ocenić perspektywę ich diagnostycznego, prognostycznego czy terapeutycznego znaczenia.

Podsumowanie

Dostępność wielu biomarkerów skłania do ich jednoczesnego oznaczania w celu zwiększenia wartości predykcyjnej chorób lub zdarzeń sercowo-naczyniowych. Zwiększenie to jest bardziej prawdopodobne, jeśli markery w badanym panelu nie są mocno ze sobą związane. Innymi słowy powinny one odzwierciedlać różne procesy fizjopatologiczne, jak niedokrwienie, martwicę kardiomiocytów, przeciążenie komór serca, zapalenie, niewydolność nerek itd. [40]. U pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi bez uniesienia odcinka ST tylko troponiny i peptydy natriuretyczne są silnymi czynnikami predykcyjnymi zgonu sercowego, zawału serca i niewydolności serca w ok. rocznym czasie obserwacji [41]. Te dwa rodzaje markerów kardiologicznych mają ustaloną wartość diagnostyczną i prognostyczną w chorobach układu krążenia. Pozostałe markery, a zwłaszcza najnowsze, czeka długi czas ewaluacji zanim rozstrzygnie się czy osiągną one takie znaczenie, jak troponiny i peptydy natriuretyczne typu B.