Obecnie problemem jest także rozwój przewlekłej HF w związku z terapią inhibitorami kinaz tyrozynowych receptora dla czynnika wzrostowego śródbłonka (VEGFR-TKI – vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors), takimi jak: sunitynib, sorafenib, wandetanib, pazopanib, aksytynib, cedyranib, tywozanib, regorafenib, kabozantynib, brywanib i ramucyrumab. Używa się ich w zaawansowanym raku sutka, jelita grubego, nerki i jajnika. W metaanalizie 36 badań klinicznych (łącznie 10 553 pacjentów) przeprowadzonej przez Qi i wsp.¹³ całkowitą zachorowalność na HF w grupie leczonej VEGFR-TKI oszacowano na 3,2%, w tym 1,4% stanowiła zaawansowana HF. W porównaniu z grupą kontrolną terapia za pomocą VEGFR-TKI istotnie zwiększała ryzyko rozwoju HF. W analizie poszczególnych podgrup ryzyko rozwoju HF było zbliżone bez względu na rodzaj nowotworu i stosowane VEGFR-TKI. HF związana z leczeniem VEGFR-TKI jest rzadkim, ale poważnym powikłaniem, występującym na wczesnym etapie leczenia, dlatego pacjenci otrzymujący te leki wymagają ścisłego monitorowania kardiologicznego zwłaszcza na początku terapii.

Trastuzumab, wykorzystywany w chemioterapii raka piersi u pacjentek z nadekspresją receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER-2 – human epidermal growth factor receptor 2), zwiększa ogólną przeżywalność i zmniejsza ryzyko nawrotu nowotworu w tej grupie chorych.¹⁴ Mechanizm kardiotoksyczności trastuzumabu polega na hamowaniu szlaku przekazu sygnału zależnego od HER-2, co skutkuje upośledzeniem wzrostu i naprawy komórek oraz skróceniem życia kardiomiocytów. Zaburzenia funkcji mięśnia sercowego po leczeniu trastuzumabem określane są jako kardiotoksyczność typu II; w większości mają one charakter odwracalny lub zmniejszają się po zakończeniu terapii.^12,14

Rak gruczołu krokowego jest znaczącym problemem zdrowia publicznego oraz jedną z najczęstszych przyczyn zachorowalności i zgonów wśród mężczyzn na całym świecie. Wpływ terapii raka gruczołu krokowego z deprywacją androgenów na rozwój HF do dziś jest kwestią sporną. Udowodniono, że niskie stężenie testosteronu ma związek z HF, natomiast nie wykazano, aby upośledzony metabolizm androgenów był przyczyną HF.¹⁵

Biomarkery rozwoju niewydolności serca podczas chemioterapii

Dotychczas oceniono kilka spośród znanych markerów biochemicznych pod kątem wczesnego wykrywania uszkodzenia mięśnia sercowego podczas chemioterapii.¹⁶ Troponiny sercowe (troponina T i I) jako markery uszkodzenia kardiomiocytów są najlepiej poznanymi biomarkerami w przypadku niedokrwienia, stosowanymi w diagnostyce zawału mięśnia sercowego.

Troponina

Wzrost stężenia troponin sercowych u chorych z HF i nowotworami jest często trudny do interpretacji. Oznaczanie stężenia troponin to złoty standard w diagnostyce zawału mięśnia sercowego, ale stężenie troponin może wzrosnąć także w innych sytuacjach, np. w przebiegu ostrej i przewlekłej HF.¹⁷ Leki przyjmowane w czasie chemioterapii, prowadząc do uszkodzenia kardiomiocytów, mogą także przyczyniać się do uwolnienia troponin do krwi. W prowadzonych od ponad 20 lat licznych badaniach szukano potwierdzenia predykcyjnej roli troponin w monitorowaniu pacjentów leczonych onkologicznie. W niektórych badaniach udowodniono, że troponina ma znaczenie jako wczesny marker dalszego obniżania się EF.¹⁸ Obecnie jednak, mimo że oznaczanie stężenia troponin u pacjentów leczonych przeciwnowotworowo jest potencjalnie przydatne, brakuje wystarczających danych, aby w praktyce klinicznej rutynowo, seryjnie oznaczać te markery w tej grupie chorych.¹⁹ Trudno bowiem określić, jaki jest optymalny moment na oznaczenie stężenia troponiny podczas chemioterapii, tak by przewidzieć wystąpienie HF i jej przebieg kliniczny.²⁰

Peptydy natriuretyczne

Oznaczanie peptydu natriuretycznego typu B (BNP – B-type natriuretic peptide) ma implikacje diagnostyczne, terapeutyczne i prognostyczne. BNP jest uznanym markerem HF.³ W pracy Suzukiego i wsp.²¹ u pacjentów, u których rozwinęła się HF po terapii antracyklinami, stale utrzymywało się wysokie stężenie BNP, odzwierciedlające wywołaną przez te leki dysfunkcję rozkurczową. Trudno jednak wyciągnąć jednoznaczne wnioski dotyczące wykorzystania BNP i N-końcowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) jako markerów w ocenie ryzyka HF u chorych z nowotworami i do monitorowania bezpieczeństwa terapii. Różne inne stany mogą bowiem wpływać na wzrost stężenia BNP (przeciążenie płynowe, upośledzenie filtracji kłębuszkowej, choroby płuc, zakażenie, zaostrzenie przewlekłej HF), inne są wartości progowe BNP i NT-proBNP świadczące o dysfunkcji lewej komory, wreszcie używa się różnych metod laboratoryjnych do oznaczania tych biomarkerów w poszczególnych badaniach.²²

Inne

W badaniach naukowych opisywano wzrost osoczowego stężenia endoteliny 1 (ET-1) oraz podwyższenie tkankowego stężenia ET-1 w niewydolnych sercach pacjentów i zwierząt doświadczalnych, sugerując, że serce jest jednym z głównych źródeł wzrostu osoczowej ET-1 w HF. Wykazano także, że stężenie osoczowej ET-1 stopniowo rośnie u pacjentek z rakiem piersi leczonych doksorubicyną, u których doszło do rozwoju HF.²³

Schwartz i wsp.²⁴ badali znaczenie ludzkiej rezystyny (adipokina biorąca udział w rozwoju oporności na insulinę) jako biomarkera kardiotoksyczności indukowanej leczeniem antracyklinami. Rezystyna wydzielana jest w odpowiedzi na stymulację wywołaną zapaleniem, a jej źródłem w organizmie ludzkim są monocyty i makrofagi. Badacze wykazali najpierw na modelu mysim, a następnie w grupie kobiet leczonych antracyklinami, że doksorubicyna prowadziła do istotnego podwyższenia stężenia rezystyny we krwi po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. To podwyższone stężenie utrzymywało się nawet do 6 miesięcy u tych kobiet, u których doszło do uszkodzenia mięśnia sercowego po leczeniu antracyklinami, i korelowało w tej grupie z obniżeniem EF.

Niewydolność serca a niebakteryjne zakrzepowe zapalenie wsierdzia w przebiegu choroby nowotworowej

Osobną kwestią jest niebakteryjne zakrzepowe zapalenie wsierdzia (NBTE – non-bacterial thrombotic endocarditis) stwierdzane w trakcie autopsji w ok. 1% przypadków pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową.²⁵ NBTE charakteryzuje się obecnością jałowych wegetacji składających się z agregatów fibryny i płytek na zastawkach serca. Występowanie tych wegetacji nie ma związku z bakteriemią ani uszkodzeniem zajętych zastawek. Choroba potencjalnie zagraża życiu z powodu powikłań zakrzepowo-zatorowych, które są podstawowym objawem klinicznym NBTE.²⁶

NBTE może doprowadzić do zwężenia ujścia zastawkowego i ostrej HF, chociaż zdarza się to niezwykle rzadko. Taniyama i wsp. opisali przypadek pacjenta z gruczolakorakiem płuca, u którego doszło do ostrej HF na skutek ostrej stenozy aortalnej spowodowanej zakrzepem niezawierającym bakterii ani tkanek guza.²⁵

Profilaktyka i ocena ryzyka rozwoju niewydolności serca u chorych leczonych onkologicznie

W ramach monitorowania pacjentów leczonych chemioterapią i radioterapią należy wykonywać seryjne pomiary LVEF za pomocą angiokardiografii radioizotopowej lub echokardiografii.²⁷ Zalecaną obecnie metodą oceny LVEF – jako najdokładniejszą – jest echokardiografia trójwymiarowa.²⁸ Charakteryzuje się ona największą powtarzalnością pomiarów LVEF. Najczęściej jednak do oceny EF i innych parametrów funkcji lewej komory używa się echokardiografii przezklatkowej dwuwymiarowej (2D) – ze względu na jej szeroką dostępność. Badanie to umożliwia ocenę parametrów przydatnych w przewidywaniu rozwoju HF, takich jak wczesna dysfunkcja rozkurczowa, prędkości przepływów tkankowych w miokardium (metoda Dopplera) i odkształcenie miokardium.¹² Użyteczne są również nowe techniki echokardiograficzne: trójwymiarowa analiza odkształcania miokardium (strain myocardium) i echokardiografia obciążeniowa.¹⁶

Dużą rolę w ocenie kardiotoksycznego wpływu leków onkologicznych na miokardium odgrywa obok LVEF wartość globalnego podłużnego odkształcenia miokardium (GLS – global longitudinal strain). Dyskretne odcinkowe zaburzenia kurczliwości już 2 godz. po podaniu antracyklin można zarejestrować za pomocą metody strain.²⁹ Ich wystąpienie wyprzedza późniejszy spadek LVEF zarówno w przypadku stosowania antracyklin,³⁰ jak i trastuzumabu.³¹

Zgodnie z aktualnymi zaleceniami, u każdego pacjenta z planowaną terapią lekami kardiotoksycznymi przed włączeniem leczenia, a także okresowo podczas leczenia, należy oceniać LVEF stosując metodę zapewniającą wystarczającą jakość obrazowania, najlepiej tę samą przez cały okres obserwacji.

U pacjentów poddanych leczeniu antracyklinami, należy ocenić czynność serca przed leczeniem, a także ponownie na zakończenie leczenia. W przypadku schematów leczenia obejmujących większe dawki antracyklin oraz u pacjentów z dużym początkowym ryzykiem proponuje się wcześniejszą ocenę czynności serca po podaniu łącznej dawki 240 mg/m² doksorubicyny. U chorych przyjmujących trastuzumab ocena echokardiograficzna powinna być powtarzana co 3 miesiące, a w przypadku stwierdzenia klinicznie istotnej dysfunkcji serca po 3 tygodniach od początkowego stwierdzenia spadku LVEF. Nadzór co 2-3 miesiące dotyczy także chorych leczonych TKI (sunitynib, sorafenib).^10,32