W artykule przedstawiono aktualny stan wiedzy na temat przyczyn dziedzicznych zespołów arytmicznych, obowiązujące standardy diagnostyki genetycznej i te zalecenia, które odnoszą się do nosicieli mutacji.

Wprowadzenie

Kanałopatie są chorobami spowodowanymi nieprawidłową funkcją kanałów jonowych. Mogą mieć podłoże dziedziczne, ale także powstawać w następstwie innych czynników.¹

Dziedziczne pierwotne zespoły arytmiczne należą do najczęściej badanych zaburzeń budowy i funkcji kanałów jonowych u człowieka. Są spowodowane nieprawidłowościami w budowie i funkcjonowaniu białek tworzących kanały jonowe w błonach komórkowych kardiomiocytów, białek regulujących czynność tych kanałów oraz białek regulujących wewnątrzkomórkową homeostazę wapnia. Kanałopatie w większości przypadków dziedziczone są w sposób autosomalny dominujący z niepełną penetracją i różnorodną ekspresją choroby, a spowodowane są mutacjami w genach kodujących (ryc. 1):

• białka kanałów jonowych:
  • sodowych (SCN5A, SCN1B, SCN3B, SCN4B)
  • wapniowych (CACNA1C, CACNB2, CACNA2D1)
  • potasowych (KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2, KCNE5, KCNJ2, KCNJ5, KCNJ8, KCND3, ABCC9)
  • innych (TRPM4, HCN4)
• białka regulujące aktywność kanałów jonowych (DPP6, GPD1L, RANGRF, SNTA1, CAV3, SLMAP, ANK2, AKAP9)
• białka regulujące wewnątrzkomórkową homeostazę wapnia (RYR2, CASQ2, TRDN, CALM1, CALM2, CALM3).

W ostatnich latach ukazały się ważne dokumenty porządkujące dotychczasową wiedzę dotyczącą rozpoznawania kanałopatii i postępowania z pacjentami nimi obarczonymi. W 2015 roku ukazały się wytyczne European Society of Cardiology (ESC),² a w 2017 wytyczne amerykańskich towarzystw kardiologicznych, czyli American College of Cardiology, American Heart Association i Heart Rhythm Society (ACC/AHA/HRS), dotyczące postępowania z pacjentami z komorowymi zaburzeniami rytmu serca oraz zapobiegania nagłym zgonom sercowym.³ Wprowadzenie do rutynowej diagnostyki klinicznej metody sekwencjonowania następnej generacji (NGS – next generation sequencing) umożliwiło jednoczesne badanie wielu genów. Przyczyniło się to do odkrycia nowych patogennych wariantów w genach powiązanych z kanałopatiami oraz zidentyfikowania nowych genów, potencjalnie odpowiedzialnych za kanałopatie, a także znacznie zwiększyło liczbę wariantów o niejasnym znaczeniu klinicznym (VUS – variant of unknown significance).

W 2015 roku ukazały się standardy klasyfikacji patogenności wariantów według American College of Genetics and Genomics i American College of Pathology.4 W ostatnich latach dokonano już gruntownej reklasyfikacji patogenności wariantów w kardiomiopa...