Mechanizm działania inhibitorów PCSK9

Odkrycie białka regulującego metabolizm wątrobowego receptora LDL – konwertazy białkowej subtylizyny/keksyny typu 9 (PCSK9 – proprotein convertase subtilisin/kexin 9) oraz jej roli w metabolizmie cholesterolu otworzyło nową erę leczenia zaburzeń lipidowych, szczególnie obniżania stężenia cholesterolu frakcji LDL (LDL-C).

Synteza PCSK9 odbywa się przede wszystkim w wątrobie, ale białko to jest również obecne w jelicie cienkim, nerkach, nadnerczach, trzustce, mózgu, mięśniach szkieletowych. Gen kodujący PCSK9 znajduje się na chromosomie 1p32.3. Najważniejszym działaniem tego białka jest wiązanie się z receptorami dla LDL (LDLR), powodowanie ich degradacji i zmniejszanie ich liczby w błonie komórkowej hepatocytów oraz w układzie krążenia. Konsekwencją jest obniżenie wychwytu zwrotnego i wzrost stężenia LDL w surowicy. Ponadto białko PCSK9 jest zaangażowane w procesy aterogenezy poprzez m.in. oksydację LDL, pobudzanie leukocytów do wydzielania prozapalnych cytokin, np. IL-17, a nawet stymulację agregacji płytek krwi^1,2. Badania nad PCSK9 wciąż trwają i w najbliższej przyszłości można oczekiwać doniesień o zaangażowaniu tego białka w inne reakcje, a nawet o jego właściwościach plejotropowych.

Odkrycie wyżej wymienionych mechanizmów wyznaczyło nowy cel w leczeniu hipercholesterolemii: zahamowanie aktywności PCSK9 lub ekspresji genu kodującego to białko. Prowadzi to do zablokowania procesu degradacji receptorów dla LDL oraz zwiększenia ich gęstości w hepatocytach, czego efektem klinicznym jest wzrost wychwytu zwrotnego, a w następstwie zmniejszenie stężenia LDL w surowicy. Aktualnie dysponujemy już w praktyce klinicznej lekami pozwalającymi osiągnąć ten cel. Dwa z nich to przeciwciała monoklonalne – inhibitory PCSK9: ewolokumab i alirokumab. Trzeci preparat – inklisiran, który hamuje ekspresję genu kodującego PCSK9, został dopuszczony do obrotu w Unii Europejskiej w 2020 r.

Przegląd badań klinicznych

Alirokumab, ewolokumab, bokocyzumab

Opracowano i doprowadzono do fazy badań klinicznych 3 przeciwciała monoklonalne blokujące PCSK9:

• alirokumab (REGN 727)
• ewolokumab (AMG 145)
• bokocyzumab (RN 316).

Wszystkie wymagają podawania drogą parenteralną poprzez iniekcje podskórne co 2-4 tygodnie. Alirokumab i ewolokumab zostały w 2015 r. zatwierdzone przez FDA (Food and Drug Administration) i EMA (European Medicines Agency) do stosowania u chorych z...