Dostęp Otwarty

Acyklowir

W roku 1968 w firmie Burroughs Wellcome postanowiono rozpocząć program rozwojowy leków przeciwwirusowych analogów purynowych, czego bezpośrednią przyczyną było wykazanie przez Franka Schabela z Southern Research Institute w Birmingham w Alabamie szerokiej aktywności przeciwwirusowej arabinozydu adeniny – widarabiny (patrz poprzedni odcinek serii: Jak zabić wirusy? MT 2014; 9: 77-79.). Szybko się okazało, że arabinozyd 2,6-diaminopuryny czy arabinozyd guaniny mają działanie przeciw wirusom DNA i RNA. Następnie chemicy ośrodka Wellcome Research Institute Howard SchaefferLilia Beauchamp wykazali, że reszta cukrowa w ogóle nie jest potrzebna dla działania przeciwwirusowego pochodnych nukleozydów. Wtedy wśród innych związków zsyntetyzowano w 1974 roku acykliczną pochodną guaniny, nazwaną zresztą początkowo acykloguanozyną, czyli późniejszy acyklowir.

Związek trafił w ręce zespołu badawczego kierowanego przez Elion i rozpoczął się trwający cztery lata (1974-1977) okres poufnych badań 75-osobowego zespołu nad mechanizmem działania acyklowiru wstępnie określonym jako unikatowy. Pierwsza publikacja dotycząca wybiórczej aktywności przeciwwirusowej acyklowiru przeciw HSV i VZV ukazała się w 1977 roku (Elion G. i wsp.: Selectivity of action of an antiherpetic agent, 9-[2-hydroxyethoxymethyl]guanine. Proc Natl Acad Sci USA1977; 74[12]: 5716–5720.). Opisano w niejprzyczyny wybiórczego działania leku przeciw HSV i VZV, co wynika z katalizowania początkowego etapu aktywacji acyklowiru przez kinazę tymidynową (powstaje wówczas monofosforan acyklowiru – ACV-MP) obecną wyłącznie w komórkach tych wirusów oraz inaktywacji wirusowej polimerazy DNA tych wirusów przez trifosforan acyklowiru – ACV-TP, a brak wpływu tego związku na polimerazę komórkowej polimerazy DNA. W odróżnieniu od HSV i VZV, nie ma wybiórczej aktywacji acyklowiru przez wirusa Epsteina-Barr (EBV), ale polimeraza DNA tego wirusa jest inaktywowana przez ACV-TP w bardzo małych stężeniach, zatem możliwe jest zablokowanie replikacji DNA EBV bez istotnego wpływu na syntezę komórkowego DNA.

Acyklowir pod handlową nazwą Zovirax został zarejestrowany przez FDA w postaci maści w 1982 roku, a w postaci kapsułek doustnych w 1985 roku.

Współpracownicy Elion z ośrodka badawczego Burrougs Wellcome, uznawanego wówczas za referencyjny w dziedzinie analogów nukleozydowych i leków przeciwwirusowych, odkryli pierwszy lek przeciw HIV – azydotymidynę, czyli zydowudynę, w 1985 roku.

Hitchings i Elion otrzymali wspólnie nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny za odkrycia przełomowych metod farmakoterapii w 1988 roku.