MT: Związek wysokiego stężenia cholesterolu z ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego jest jedną z najsilniejszych korelacji między czynnikiem sprawczym a procesem chorobowym. Jakie są inne konsekwencje zdrowotne podwyższonego stężenia cholesterolu?

prof. dr hab. med. Beata Wożakowska-Kapłon

Prof. Beata Wożakowska-Kapłon: Cholesterol odgrywa kluczową rolę w powstawaniu blaszki miażdżycowej. Zależności te potwierdzono zarówno w badaniach eksperymentalnych, jak i w obserwacjach epidemiologicznych. Wysokie stężenie cholesterolu ma bezpośredni związek ze zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością z powodu schorzeń sercowo-naczyniowych, tj. zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, choroby wieńcowej i konieczności rewaskularyzacji. Hipercholesterolemia to najbardziej rozpowszechniony czynnik ryzyka schorzeń sercowo-naczyniowych. W Polsce 61 proc., tj. ok. 18 mln dorosłych Polaków, ma podwyższone stężenie cholesterolu. Jednocześnie wykazano, że właśnie interwencja dotycząca obniżenia stężenia cholesterolu najsilniej wpływała i decydowała o zmniejszeniu umieralności z powodu choroby wieńcowej w Polsce w ostatnich latach.

MT: Jakie są cele terapii?

B.W.-K.: Górna dopuszczalna granica stężenia cholesterolu jest niezmieniona w wytycznych od 23 lat i wynosi według europejskiej normy 189 mg/dl, a dla frakcji LDL cholesterolu 114 mg/dl. Natomiast nie oznacza ona tej samej wartości liczbowej docelowego stężenia cholesterolu w populacji pacjentów po zawale mięśnia sercowego, udarze niedokrwiennym mózgu czy też po rewaskularyzacji naczyniowej. W tej grupie chorych należy osiągnąć stężenie cholesterolu LDL niższe niż 70 mg/dl. Również takie schorzenia jak cukrzyca typu 2 czy przewlekła choroba nerek wymagają osiągnięcia niższego docelowego stężenia cholesterolu LDL: poniżej 70 mg/dl lub poniżej 100 mg/dl. Niezwykle istotne w prewencji schorzeń sercowo-naczyniowych i redukcji ryzyka zgonu z powodu zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu jest wykrywanie w ogólnej populacji osób podwyższonego ryzyka zgonu sercowo-naczyniowego i stosowanie w tej grupie zdrowych osób terapii obniżającej stężenie cholesterolu LDL. Jeżeli ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w perspektywie 10-letniej wynosi 10 proc. lub przekracza 10 proc. według skali SCORE, to u takich osób również powinno być osiągnięte stężenie cholesterolu frakcji LDL mniejsze niż 70 mg/dl. Jeżeli to ryzyko zawiera się w granicach 5-9 proc., to u takich osób należy uzyskać stężenie cholesterolu LDL <100 mg/dl. Jak widać, o intensywności działań hipolipemizujących decyduje nie tylko wyjściowe stężenie frakcji LDL cholesterolu, ale przede wszystkim schorzenie podstawowe, schorzenia towarzyszące, a wśród osób pozornie zdrowych ryzyko sercowo-naczyniowe.

MT: Jakie są standardy terapeutyczne?

B.W.-K.: Obowiązujące lekarzy zalecenia Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology, ESC) dotyczące leczenia dyslipidemii jednoznacznie wskazują, że podstawowym celem terapii hipolipemizującej jest frakcja LDL cholesterolu, a podstawowym lekiem do osiągnięcia tego celu są statyny. Oba z przytoczonych powyżej zaleceń mają najwyższą, bo I klasę. Cytując wytyczne, które stanowią dla lekarza podstawowy wyznacznik jego działania: „Stosuj statynę do maksymalnej dobrze tolerowanej dawki, tak aby osiągnąć cel terapii”, należy podkreślić, że właśnie ta grupa leków stanowi najważniejszy oręż w leczeniu hipercholesterolemii, ale także dyslipdemii aterogennej i mieszanej.

MT: Jakie są przyczyny niskiej skuteczności leczenia hipolipemizującego? Wiadomo, że odsetek pacjentów z chorobą wieńcową, którzy osiągali pożądane stężenia cholesterolu całkowitego w badaniu EUROASPIRE II, wynosił jedynie 52 proc. Czy wynika to z oporności na hipolipemizujące działanie statyn, stosowania zbyt niskich dawek czy nieprzestrzegania przez pacjentów zaleceń terapeutycznych?

B.W.-K.: Tych przyczyn jest znacznie więcej. Zawarliśmy je jako grupa ekspertów w dokumencie Deklaracji Sopockiej, której już druga edycja ukazała się w czasopiśmie „Kardiologia Polska”. Deklaracja Sopocka stanowiąca swoisty dekalog najważniejszych zagadnień i problemów związanych z terapią zaburzeń lipidowych w naszym kraju i zaleceń dla lekarzy praktyków powstała właśnie w odpowiedzi na bardzo niską skuteczność terapii hipolipemizującej w Polsce. Autorami i sygnatariuszami Deklaracji Sopockiej są wybitni polscy kardiolodzy, hipertensjolodzy, interniści, nefrolodzy, prezesi towarzystw naukowych i konsultanci krajowi. Deklaracja odnosi się do rodzimych warunków i potrzeb polskiego lekarza. Osiąganie celów terapeutycznych w zakresie leczenia dyslipidemii jest nadal niewystarczające i w ostatnich latach nie przekraczało 10 proc. również w populacji wysokiego ryzyka. Najczęstszymi błędami popełnianymi w terapii statynami są: nihilizm terapeutyczny, stosowanie zbyt małych dawek oraz zbyt słabych statyn. Pomimo że u chorych z jawną chorobą sercowo-naczyniową leczenie hipolipemizujące powinno być najczęściej bezterminowe, u wielu z nich dawka statyny jest zmniejszana (najczęściej po stwierdzeniu pożądanej modyfikacji lipidogramu w badaniu kontrolnym) lub lek jest odstawiany. U chorych po udarze niedokrwiennym mózgu, przejściowych epizodach niedokrwiennych mózgu lub tych z miażdżycą aorty i tętnic obwodowych oraz u osób bardzo dużego ryzyka sercowo-naczyniowego wyliczonego według skali SCORE, rzadziej niż w przypadku chorych po zawale mięśnia sercowego, jest świadomość konieczności uzyskiwania podobnego celu terapii hipolipemizującej. Zjawiskiem, które istotnie utrudnia właściwą ambulatoryjną terapię hipolipemizującą, są błędne normy laboratoryjne podane na wydruku wyników, podawanie (nieuprawnione) dolnych norm dla cholesterolu LDL lub też nieuświadomienie chorych, że norm dla przeciętnej, zdrowej populacji nie można odnosić do osoby chorej ani do grup dużego ryzyka sercowo-naczyniowego. Nierzadkie są sytuacje, gdy uzyskanie kontrolnego wyniku cholesterolu całkowitego mieszczącego się w szerokim zakresie nieprawdziwie zdefiniowanej „normy” (np. między 180 a 220 mg/dl) uspokaja chorego, a nawet skłania do odstawienia statyny.

MT: Niska skuteczność leczenia hipolipemizującego wiąże się też z nietolerancją statyn. W licznych badaniach dowiedziono, że po roku stosowanie się do zaleconej terapii statynami wynosi 26-85 proc. U których pacjentów ryzyko objawów niepożądanych jest największe? Co zrobić, żeby je zminimalizować?

B.W.-K.: Niewątpliwie elementem, który ze strony chorych, ale także lekarzy, może mieć wpływ na słabą motywację do skutecznej terapii jest lęk przed działaniami niepożądanymi statyn, wzmacniany przez nieuprawnione przekazy medialne czy niejasne stanowisko środowiska lekarskiego. Terapia statynami jest bezpieczna i dobrze tolerowana, a działania niepożądane mają charakter łagodny i przemijający. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są odwracalne objawy dyspeptyczne, zwiększenie aktywności aminotransferaz w osoczu (u 1-3 proc. pacjentów), bóle mięśniowe (mialgia), które ustępują po odstawieniu leku, zmianie preparatu bądź zmniejszeniu dawki. Najgroźniejszym, ale bardzo rzadkim (0,04 proc.) działaniem niepożądanym jest rabdomioliza – uszkodzenie mięśni poprzecznie prążkowanych z ryzykiem rozwoju ostrej niewydolności nerek wywołanej filtracją wolnej mioglobiny pochodzenia mięśniowego. Uzasadniona jest edukacja pacjentów w zakresie rozpoznawania pierwszych objawów miopatii, takich jak bóle i osłabienie mięśni, złe samopoczucie i objawy grypopodobne. Osobami szczególnie narażonymi na działania niepożądane statyn są osoby w podeszłym wieku, z niską masą ciała, poddawane wytężonemu wysiłkowi fizycznemu, z towarzyszącymi chorobami wątroby, nerek, tarczycy lub stosujące politerapię albo terapię skojarzoną.

MT: Czy należy dążyć, aby leczenie statynami w odpowiednich dawkach było stosowane u wszystkich chorych z podwyższonymi wartościami cholesterolu?

B.W.-K.: Niewątpliwie powinny być one stosowane u wszystkich, którzy mają do tego wskazania, z wyłączeniem osób nietolerujących statyn lub ze stwierdzaną znacznie podwyższoną aktywnością aminotransferaz (3× powyżej górnej granicy normy), lub podwyższoną aktywnością kinazy kreatynowej we krwi.

MT: Jak zwiększyć efektywność leczenia hipolipemizującego? Czy w sytuacji, gdy wdrożenie statyn nie prowadzi do uzyskania prawidłowych wartości cholesterolu, należy zwiększyć dawkę statyn czy wprowadzić inne leki hipolipemizujące?

B.W.-K.: U większości chorych monoterapia statyną w odpowiedniej dawce jest wystarczająca. Osiąganie celu terapii możliwe jest najczęściej po zastosowaniu silniejszej statyny, tj. atorwastatyny lub rozuwastatyny. Maksymalnymi dawkami są: 40 mg dla rozuwastatyny i 80 mg dla atorwastatyny. Zdarza się jednak, że zastosowanie maksymalnej dawki statyny nie gwarantuje pożądanego efektu, i wówczas należy rozważyć terapię hipolipemizującą skojarzoną. Lekiem, który poprzez odmienny mechanizm działania obniżającego stężenie cholesterolu jest idealnym partnerem dla statyny, jest ezetymib. Hamuje on jelitową absorpcję zarówno egzogennego cholesterolu pochodzenia pokarmowego, jak i tego znajdującego się w żółci. Ezytymib powinien być dodawany do terapii statynami u wszystkich pacjentów, którzy w monoterapii nie osiągają celu leczenia, lub u tych, którzy nie tolerują statyn albo zwiększania ich dawek. Natomiast u pacjentów z cukrzycą i aterogenną dyslipidemią dodanie do leczenia statyną fibratu dodatkowo o 31 proc. redukuje zgony, zawały mięśnia sercowego, udary mózgu. Mówimy wówczas o korzystnym wpływie na ryzyko rezydualne, które identyfikowane jest u tych chorych pomimo terapii statyną.

MT: Co dziś wiadomo na temat bezpieczeństwa i skuteczności terapii skojarzonej statyny i ezetymibu? Jakie dane przyniosło badanie IMPROVE-IT i jak powinny one wpłynąć na praktykę kliniczną?

B.W.-K.: Pomimo że skuteczność ezetymibu w obniżaniu stężenia cholesterolu nie budziła zastrzeżeń od początku jego zastosowania, to istniały wątpliwości, czy przekłada się to na redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych. Zarówno w badaniu ENHANCE, jak i SEAS nie odnotowano przewagi co do redukcji punktów końcowych w grupie stosującej łącznie ezetymib i symwastatynę w porównaniu z monoterapią symwastatyną. Wydaje się, że niezbyt fortunnie dobierano w tych próbach klinicznych badane grupy. Przełomem stało się dopiero badanie IMPROVE-IT. Populację stanowili tam chorzy z zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną chorobą wieńcową, którzy w interwencji hipolipemizującej otrzymywali symwastatynę (40 mg) lub skojarzenie symwastatyny (40 mg) z ezetymibem (10 mg). Badaną grupę stanowiło 18 144 chorych. Po średnio dwuipółletnim okresie obserwacji w grupie otrzymującej ezetymib odnotowano 6,4-proc. redukcję pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, tj. zgonów sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego, udaru, rewaskularyzacji i dławicy wymagającej hospitalizacji. Jednocześnie wykazano bezpieczeństwo takiej skojarzonej terapii i nie potwierdzono obaw dotyczących kancerogennego działania ezetymibu. Badanie IMPROVE-IT dostarczyło kolejnych dowodów na to, że w populacji wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego nadal zasadne jest w odniesieniu do cholesterolu stwierdzenie: „Im niżej, tym lepiej”. Zapewne badanie to wpłynie na zalecenia dalszego, przynajmniej opcjonalnie, obniżenia docelowego cholesterolu LDL w tej grupie chorych.