dr hab. med. Rafał Dąbrowski

MT: Liczne badania kliniczne dowiodły, że prawidłowa kontrola ciśnienia tętniczego i osiąganie jego docelowych wartości u trzech czwartych chorych z nadciśnieniem tętniczym możliwe jest dzięki zastosowaniu więcej niż jednego leku hipotensyjnego. Dlaczego w terapii nadciśnienia tętniczego nie wystarcza monoterapia i sięga się po leczenie skojarzone?

Dr hab. med. Rafał Dąbrowski: Średnio 90 proc. przypadków nadciśnienia tętniczego ma charakter idiopatyczny. Nie jesteśmy w stanie precyzyjnie określić jego przyczyny. Wskazuje się na szereg czynników wpływających na występowanie NT. Najbardziej rozpowszechnione to obciążenia genetyczne, nadwaga – otyłość, nadmierne spożycie soli, zaburzenia rytmu pracy i wypoczynku, stres, palenie tytoniu, siedzący tryb życia itd. Dlatego nasze postępowanie powinno być kompleksowe i uwzględniać podejście niefarmakologiczne: na początek zmiana diety, redukcja masy ciała, regularny wysiłek fizyczny. Często jednak mamy do czynienia z osobami, u których nadciśnienie tętnicze występuje od dłuższego czasu i nie jest leczone. Kiedy taki pacjent zdecyduje, że chce rozpocząć terapię (wystąpienie objawów, obawa przed udarem mózgu), często musimy zastosować bardziej skuteczne leczenie. Monoterapia jest skuteczna u mniej niż 50 proc. pacjentów, z upływem czasu skuteczność ta może być niższa. Biorąc pod uwagę, że nadciśnienie tętnicze ma złożoną etiologię (możliwe zaburzenia funkcji nerek, zaburzenia neurohormonalne), warto zastosować równocześnie, już w początkowym etapie leczenia, dwa-trzy leki o różnych mechanizmach działania. Ich wybór zależy od wniosków płynących z badania podmiotowego i przedmiotowego oraz wyników badań dodatkowych pacjenta. Obecnie rola leczenia skojarzonego oraz preparatów złożonych istotnie wzrasta. Znajduje to odbicie w aktualnych zaleceniach ESH/ESC (2013) oraz PTNT (2015).

MT: Jaka powinna być przyjęta strategia terapeutyczna wobec chorych, u których nie uzyskuje się pożądanego obniżenia ciśnienia tętniczego: terapia sekwencyjna, terapia stopniowana czy może od razu leczenie skojarzone?

R.D.: Biorąc pod uwagę meandry systemu opieki zdrowotnej oraz powszechność występowania nadciśnienia tętniczego w Polsce (ok. 9 mln chorych), strategia terapii sekwencyjnej czy stopniowanej jako wymagająca kolejnych, częstych wizyt u lekarza i powolnego dobierania leków jest prawie niemożliwa. Dlatego rozpoczynanie leczenia od co najmniej dwóch leków hipotensyjnych jest w większości przypadków uzasadnione. Dotyczy to szczególnie osób z dłużej trwającym nadciśnieniem tętniczym, nadwagą – otyłością, podejrzeniem zespołu zaburzeń oddychania w czasie snu, z istniejącymi narządowymi powikłaniami nadciśnienia tętniczego czy licznymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego.

MT: W metaanalizie ponad 40 badań wykazano, że połączenie dwóch leków hipotensyjnych powoduje znacznie większe dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego niż zwiększanie dawki jednego leku. Jakie są zalety rozpoczynania leczenia hipotensyjnego od terapii skojarzonej?

R.D.: Jest to logiczne i wynika z oddziaływania na różne mechanizmy nadciśnienia tętniczego. Poza tym często w przypadku skojarzenia leków hipotensyjnych ujawniają się mechanizmy addycyjne prowadzące do wzajemnej potencjalizacji działań stosowanych leków, np. stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I) lub antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny (ARB) oraz diuretyków tiazydowych czy tiazydopodobnych. Zalety rozpoczynania leczenia hipotensyjnego od razu od terapii skojarzonej to silniejsze działanie addycyjne – różne mechanizmy działania, blokowanie mechanizmów kompensacyjnych, lepsza ochrona narządowa, mniejsze ryzyko działań niepożądanych – znoszenie wzajemne działań niepożądanych, niższe stosowane dawki, lepsza kontrola czasu działania leków, lepsze wskaźniki ekonomiczne. Badania wykazują, że skuteczna kontrola leczenia nadciśnienia tętniczego zależy od przyjmowania minimum 80 proc. dawek leków. Gdy leki są podawane trzy razy na dobę – przyjmowanych jest tylko 59 proc. dawek, a gdy jeden raz na dobę – 84 proc. dawek. Dlatego przyjmowanie jednej tabletki zawierającej dwa leki skutkuje lepszym przestrzeganiem zaleceń.

MT: Jakie są korzystne połączenia lekowe w przypadku powikłanego i niepowikłanego nadciśnienia tętniczego?

R.D.: Takich połączeń jest coraz więcej, pojawiły się też preparaty trójlekowe. Do podstawowych połączeń dwulekowych, dobrze tolerowanych, skutecznych i redukujących ryzyko sercowo-naczyniowe rekomendowanych przez PTNT można zaliczyć: ACE-I + antagonista wapnia, ACE-I + diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny, ARB + diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny ARB + antagonista wapnia, ACE-I + β-adrenolityk, antagonista wapnia + β-adrenolityk czy antagonista wapnia + diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny.

Ryc. 1. Połączenia leków hipotensyjnych w terapii skojarzonej dwulekowej wg zaleceń ESC/ESH.

Oczywiście, w przypadku konkretnych chorób współistniejących preferowane są odpowiednie leki. Na przykład w nadciśnieniu tętniczym i chorobie wieńcowej można uwzględnić połączenie ACE-I + antagonista wapnia lub antagonista wapnia + β-adrenolityk. W nadciśnieniu tętniczym i zespole metabolicznym lub cukrzycy: ACE-I + antagonista wapnia lub ARB + antagonista wapnia. W nadciśnieniu tętniczym i niewydolności serca: ACE-I + β-adrenolityk, ACE-I + diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny lub ARB + diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny. Możliwości jest coraz więcej, natomiast w codziennej praktyce ważne jest uzasadnienie ich stosowania u konkretnego pacjenta.

W zaleceniach PTNT z 2015 roku poruszana jest kwestia indywidualizacji terapii nadciśnienia tętniczego, co pozwala na uzyskanie maksymalnych, całościowych korzyści z leczenia. Przy rozpoczynaniu terapii hipotensyjnej kierujemy się obecnością powikłań sercowo-naczyniowych, nerkowych, chorobami współtowarzyszącymi, innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, obecnością uszkodzeń narządowych, czynnikami konstytucjonalnymi (wiek, płeć, rasa, masa ciała). Ważna jest też całodobowa skuteczność oraz profil potencjalnych działań niepożądanych leków, które zamierzamy zastosować. Duże znaczenie mają doświadczenie lekarza oraz pacjenta związane z dotychczas stosowanymi lekami.

MT: Jakie są zasady łączenia leków z różnych grup terapeutycznych? Jakich połączeń należy unikać?

R.D.: Nie łączymy leków z tej samej grupy, nawet jeżeli mają różny punkt uchwytu narządowego. Wyjątek mogą stanowić diuretyki, które działają w różnych mechanizmach i u chorych z nadciśnieniem tętniczym oraz niewydolnością serca zdarzają się sytuacje, że pacjent otrzymuje trzy leki diuretyczne: pętlowy, tiazydowy i oszczędzający potas. Staramy się też nie łączyć leków o podobnym mechanizmie działania. Wyjątek stanowi połączenie ACE-I + antagonista wapnia. Leki te powodują wazodylatację, ale poprzez działanie na różne punkty uchwytu – odpowiednio angiotensyna II, kanały wapniowe typu L. Nie należy także łączyć leków o zbliżonych możliwych działaniach niepożądanych. W połączeniach trójlekowych zalecany jest diuretyk, który często przesądza o osiągnięciu skuteczności hipotensyjnej, szczególnie u kobiet. Dotyczy to też przypadków opornego nadciśnienia tętniczego.

MT: Leki hipotensyjne ocenia się przez pryzmat tzw. współczynnika T/P, który określa siłę działania leku przed przyjęciem kolejnej dawki do maksymalnego działania hipotensyjnego. W przypadku których leków wskaźnik ten jest bliski 100 proc.? I jak to się przekłada na korzyści kliniczne?

R.D.: Według zaleceń PTNT wysoki wskaźnik T/P powyżej 80 proc. charakteryzuje leki o względnie stałej skuteczności w ciągu doby. U pacjentów z fizjologicznym spadkiem ciśnienia tętniczego w nocy i umiarkowanym wzrostem porannym leki te są bardzo przydatne. Dają one pewną, 24-godzinną kontrolę ciśnienia tętniczego dzięki właściwościom farmakokinetycznym samej substancji czynnej. Do takich leków należą amlodypina, betaksolol, bisoprolol, lacydypina, trandolapryl, peryndopryl, imidapryl, benazepryl, telmisartan, walsartan. Dla trzech z nich: amlodypiny, trandolaprylu, telmisartanu czas działania hipotensyjnego sięga nawet 40 godzin. Inną możliwością zapewnienia długotrwałego, 24-godzinnego działania jest tworzenie systemów formulacji tabletek zapewniających stopniowe, powolne uwalnianie substancji czynnej (coated core – CC, slow release – SR, controled release – CR i inne). Takim przykładem jest stworzenie długodziałającej postaci metoprololu (bursztynian). Ma to duże znaczenie w aspekcie korzyści klinicznych, ponieważ lek może być stosowany raz nad dobę, co przekłada się na lepszą współpracę pacjenta, poza tym długotrwałe działanie leku zapobiega porannemu wzrostowi ciśnienia tętniczego („morning surge”), co często jest powiązane ze zwiększonym ryzykiem udarów i zawałów mięśnia sercowego w tym czasie.

MT: Jakie skojarzenia lekowe należy rozważyć w przypadku bezobjawowych powikłań narządowych, jak przerost lewej komory, miażdżyca, dysfunkcja nerek czy mikroalbuminuria? A jakie skojarzenia będą skuteczne u osób po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym oraz w innych sytuacjach klinicznych, jak cukrzyca, zespół metaboliczny czy izolowane nadciśnienie skurczowe?

R.D.: Biorąc pod uwagę wymienione bezobjawowe powikłania narządowe, takie jak przerost lewej komory, miażdżyca, choroba nerek czy mikroalbuminuria, w leczeniu należy w pierwszym rzędzie uwzględnić preparaty ACE-I + antagonista wapnia czy ARB + antagonista wapnia. U chorych po incydencie wieńcowym aktualne są te wyżej wymienione oraz ewentualnie ACE-I + β-adrenolityk, antagonista wapnia + β-adrenolityk. Istnieją różnice pomiędzy zaleceniami towarzystw amerykańskich i europejskich w zakresie siły rekomendacji. W Stanach Zjednoczonych preferowane są połączenia leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) oraz diuretyków tiazydowych, w Europie – lekówhamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron i antagonistów wapnia czy leków β-adrenolitycznych. W przypadku istniejących zaburzeń metabolicznych (cukrzyca, zespół metaboliczny) preferowane są połączenia leków hamujących układ RAA i antagonistów kanałów wapniowych z możliwym uwzględnieniem diuretyków tiazydopodobnych. Izolowane nadciśnienie skurczowe jest charakterystyczne dla osób w podeszłym wieku. Leki zalecane w pierwszej kolejności to diuretyki i antagoniści kanałów wapniowych przede wszystkim z grupy dihydropirydyn, a w drugiej kolejności leki hamujące aktywność układu RAA.