Dr n. med. Iwona Korzeniewska-Rybicka

Niezwykle popularne nieopioidowe leki przeciwbólowe wywodzą się wprost lub pośrednio z trzech prototypowych substancji chemicznych zsyntetyzowanych ponad 130 lat temu w Niemczech i szybko wprowadzonych do medycyny. Były nimi: fenazon – stosowany leczniczo od 1884 roku (wytwórca Hoechst), kwas acetylosalicylowy – stosowany leczniczo od 1899 roku (wytwórca Bayer – historia odkrycia została opisana we wcześniejszym artykule niniejszej serii „Aspiryna: stara dama wciąż ma się dobrze”, MT 2006;7:22) i acetanilid – stosowany leczniczo od 1886 roku (wytwórca Kalle), który był prekursorem paracetamolu, a któremu poświęcona jest niniejsza opowieść.

Paracetamol, który ma obecnie status leku sine qua non i jest najczęściej stosowanym analgetykiem na świecie, długo czekał w kolejce na swój czas. Przez błąd niemieckiego farmakologa Josefa von Meringa został na blisko 60 lat odłożony do szuflady, a tymczasem rozpowszechniono jego bardziej niebezpieczną alternatywę – fenacetynę. I trzeba było dopiero ustalenia, że fenacetyna powoduje tzw. nefropatię analgetyczną, żeby paracetamol powrócił. Jednak pomimo powszechności użycia do dziś nie wiemy wszystkiego o mechanizmie jego działania, który jest niewątpliwie złożony. Rozważanych jest kilka alternatywnych możliwości i wymaga to dalszej weryfikacji.

Dziegieć, czyli smoła lecznicza

Dziegieć (Pix) – czarna lepka masa powstająca w procesie suchej destylacji drewna, kory, torfu lub węgla kamiennego – to bogate źródło związków aromatycznych, takich jak naftalen, anilina, benzen czy fenol. Sam dziegieć o działaniu antyseptycznym był do czasu II wojny światowej powszechnie stosowany w chorobach skóry. Próbowano także stosować substancje pochodzące z dziegciu, w tym jako pierwszy naftalen.

Acetanilid

Na oddziale internistycznym szpitala uniwersyteckiego w niemieckim wówczas Strasburgu, kierowanym przez prof. Adolfa Kussmaula (tego od oddechu i objawu Kussmaula), prowadzono badania mające na celu opracowanie skutecznej terapii przeciw robaczycom przewodu pokarmowego. Kussmaul wyznaczył dwóch swoich młodych asystentów: Arnolda Cahna i Paula Heppa do przeprowadzenia testów z modnym wówczas naftalenem jako antyseptykiem do użytku wewnętrznego.

Testy te przyniosły rozczarowanie, ale Hepp z niejasnych powodów nadal zlecał naftalen w leczeniu dolegliwości niewynikających z robaczyc. Po analizie kart gorączkowych, ku zaskoczeniu wszystkich, stwierdzono bardzo dobry efekt przeciwgorączkowy, wcześniej nieopisywany. I tak okazało się, że przypadkowo odkryto nowy lek przeciwgorączkowy, a co więcej, że nie był to naftalen. Przez pomyłkę oddział zaopatrywano bowiem nie w naftalen, ale w acetanilid, co miało się okazać błędem o olbrzymich konsekwencjach. Początkowo autorzy odkrycia całkowicie ignorowali fakt występowania u części pacjentów sinicy, tak entuzjastyczny mieli stosunek do acetanilidu.

W sierpniu 1886 roku Cahn i Hepp opublikowali artykuł o swoim odkryciu („Das Antifebrin, ein neues Fiebermittel” Centralblatt fur Klinische Medizin 1886;7:561-4), który błyskawicznie zainteresował firmy farmaceutyczne. Wytwórcą produktu o nazwie Antifebrin zawierającego acetanilid został mały koncern spod Strasburga, Kalle and Company, który dzięki tej inwestycji wkrótce odniósł wielki sukces rynkowy.

Acetanilid to pierwsza z pochodnych aniliny zastosowana w lecznictwie. Kolejnymi były fenacetyna i paracetamol, a ich synteza zakończyła czas acetanilidu z powodu jego nieakceptowalnej szkodliwości. Okazało się bowiem bardzo szybko, że sinica stwierdzana podczas terapii acetanilidem jest wynikiem indukowanej przez lek methemoglobinemii.

Fenacetyna

Natychmiast po publikacji Cahna i Heppa w firmie Friedrich Bayer Company kierujący jej działem chemicznym Carl Duisberg zadecydował o poszukiwaniu w dziegciu innych atrakcyjnych związków chemicznych o działaniu leczniczym. W 1887 roku uzyskano z p-nitrofenolu ester etylowy acetanilidu, któremu nadano nazwę fenacetyna.

Opisy odkrycia są sprzeczne ze sobą. Według Duisberga uzyskanie fenacetyny miało być całkowitym przypadkiem. Natomiast według chemika, który związek zsyntetyzował, Oscara Hinsberga i jego współpracowników, miał to być wynik przemyślanej i naukowej strategii badawczej. Poza bardzo niskimi kosztami pozyskania fenacetyny w badaniach farmakologicznych wykazano jej podobne działanie do acetanilidu oraz lepszy profil bezpieczeństwa.

Bayer szybko rozpoczął sprzedaż fenacetyny i stopniowo wyparła ona z rynku acetanilid (Antifebrin). Nawet synteza kwasu acetylosalicylowego i wprowadzenie go do lecznictwa w 1899 roku nie zagroziły nadzwyczajnej popularności fenacetyny i nie tylko używaniu, ale też jej nadużywaniu przez dziesięciolecia.

W tym czasie znano już inną pochodną acetanilidu – N-acetylo-p-aminofenol, czyli paracetamol/acetaminofen (o czym piszę dalej), ale zupełnie pominięto tę syntezę ze względu na zakończone pomyślnie testy z fenacetyną i błędne wnioski dotyczące lepszego bezpieczeństwa fenacetyny niż paracetamolu. Pochodziły one z referencyjnego ośrodka farmakologicznego w Strasburgu, którym kierował prof. Josef von Mering. Prawdopodobnie z powodu zanieczyszczeń preparatu paracetamolu przypisano mu potencjał wywoływania methemoglobinemii i ten błąd zaważył na losach leku na bardzo długi czas.

Paracetamol

Paracetamol został zsyntetyzowany po raz pierwszy w Johns Hopkins University w 1878 roku. Amerykański chemik prof. Harmon Northrop Morse otrzymał ten związek w reakcji redukcji p-nitrofenolu cyną w lodowatym kwasie octowym. Publikacja o tej syntezie ukazała się w języku niemieckim, bowiem w owych czasach Niemcy dominowały na świecie w dziedzinie chemii („Uber eine neue Darstellungsmethode der Acetylamidophenole”  Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 1878;11:232-3). Paracetamol miał zyskać na znaczeniu dopiero wiele dziesięcioleci po śmierci Morse’a.

Epidemia pofenacetynowa

W pierwszej połowie XX wieku w leczeniu bólu i gorączki królował kwas acetylosalicylowy i inne salicylany, fenazon i inne pochodne pirazolonu: aminofenazon, propyfenazon i metamizol oraz fenacetyna. Tzw. tabletki od bólu głowy, zawierające zazwyczaj fenacetynę, któryś z pirazolonów i kofeinę stały się stałym elementem codzienności, takim jak filiżanka kawy. W Polsce fenacetyna była składnikiem niezwykle popularnych i wszędzie dostępnych „tabletek z krzyżykiem”. Tego typu preparaty były uznawane za niezbędne i bezpieczne.