Tymczasem we wczesnych latach 50. XX wieku szwajcarscy lekarze opisali jako pierwsi epidemiczny wzrost częstości występowania śródmiąższowego zapalenia nerek i martwicy brodawek cewkowych w populacji mieszkańców Bazylei i okolic. Typowo choroba rozwijała się u 30-50-letnich kobiet. Jej pierwszym objawem było nadciśnienie tętnicze, następnie diagnozowano chorobę nerek, a ostatecznie znacząco wzrastało ryzyko zawału mięśnia sercowego lub niewydolności krążenia. Zaczęto też formułować hipotezy dotyczące przyczyny tej epidemii, początkowo upatrując ich w powszechnym użyciu barbituranów i antybiotyków. W końcu jeden ze szwajcarskich lekarzy dr Sven Moeschlin we właściwy sposób powiązał fakty, że większość kobiet ze śródmiąższowym zapaleniem nerek przez wiele lat garściami łykała tabletki od bólu głowy zawierające fenacetynę. To odkrycie polekowego uszkodzenia nerek opisano nie tylko w piśmiennictwie medycznym, ale także na łamach poczytnych czasopism (Moeschlin S. Die Tablettomannen. Der Spiegel 1958;27:56-7).

Odkrycie Szwajcarów szybko potwierdzono w różnych miejscach na świecie. Był to koniec fenacetyny i nowy początek paracetamolu.

Aktywny metabolit fenacetyny

W 1946 roku amerykańscy badacze potwierdzili to, co już dużo wcześniej sugerował Oscar Hinsberg – twórca fenacetyny, a mianowicie że paracetamol to jej główny metabolit. Ostateczne potwierdzenie tego zawdzięczamy Davidowi Lasterowi i Leonowi Greenbergowi z Yale oraz Frederikowi Flinnowi, Juliusowi Axelrodowi i Bernardowi Brodiemu z Nowego Jorku. Co więcej, okazało się, że paracetamol nie jest ostatecznym metabolitem w tym szlaku. W znaczącej części jest on eliminowany po sprzężeniu z kwasem glukuronowym lub siarkowym, ale w niewielkiej ilości jest też utleniany do N-acetylo-p-benzochinonu (NAPQI) – związku o dużej aktywności biologicznej.

Ci sami badacze udowodnili, że paracetamol jest równie skutecznym lekiem przeciwbólowym i przeciwgorączkowym jak fenacetyna oraz że nie powoduje methemoglobinemii, której przyczyną jest raczej inny metabolit fenacetyny: fenylohydroksyloamina.

Po raz pierwszy paracetamol został wprowadzony na rynek farmaceutyczny w 1955 roku jako dostępny na receptę lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy dla dzieci, pod nazwą Tylenol Children’s Elixir (McNeil Laboratories). W następnym roku Brytyjczycy dopuścili do obrotu bez recepty paracetamol w postaci tabletek po 500 mg pod nazwą Panadol (Frederick Stearns & Co). W Polsce paracetamol jest dostępny od 1961 roku.

Problem związany ze związkiem NAPQI, powodującym po kumulacji uszkodzenie wątroby, został rozpoznany dopiero wiele lat później w 1966 roku.

Nie przestaje zadziwiać

O mechanizmie działania paracetamolu można na pewno powiedzieć, że nie jest on skutkiem blokowania cyklooksygenaz (COX), w tym także ośrodkowej izoformy COX-3, gdyż takiej izoformy nie ma w organizmie człowieka. Do obecnie dominujących hipotez należy ta o pobudzającym wpływie paracetamolu na hamujące zstępujące drogi serotoninowe kończące się w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego – składnik endogennego układu analgetycznego, inna o hamowaniu syntezy tlenku azotu – ważnego neuroprzekaźnika w transmisji bólowej w rdzeniu kręgowym – oraz hipoteza, że paracetamol to prolek, który dzięki aktywnym metabolitom aktywuje endogenny układ kanabinoidowy.