Dr n. med. Iwona Korzeniewska-Rybicka

Ozdobny katarantus różowy, winkaleukoblastyna i inne alkaloidy barwinka, czyli jak inspiracja medycyną ludową doprowadziła do zaskakujących odkryć

W świecie roślin dostępne jest wielkie bogactwo związków chemicznych niemożliwe do osiągnięcia w laboratoriach chemicznych czy nawet do wyobrażenia sobie ich syntezy. Rośliny, które w przeszłości były podstawą lecznictwa, są źródłem leków, bez których trudno sobie poradzić także we współczesnej medycynie. Przykładami nadal niezastąpionych leków pochodzenia roślinnego, opisanymi w poprzednich odcinkach cyklu historii farmakoterapii są opioidy (mak lekarski), atropina (pokrzyk wilcza jagoda), chinina (drzewo chinowe), artemizyna (qinghao), bromheksyna (wasak), kumaryna (nostrzyk) czy digoksyna (naparstnica purpurowa).

Odkrycie w latach 50. XX wieku leczniczego działania alkaloidów Vinca rosea (katarantus różowy, nazywany także barwinkiem różowym) pokazuje, że nawet współcześnie, czyli w czasach dominacji leków syntetycznych, która rozpoczęła się na początku ubiegłego stulecia, rośliny są nadal atrakcyjnym źródłem nowych związków do leczenia chorób. Kanadyjscy badacze sięgnęli po liście barwinka różowego stosowanego w medycynie ludowej w cukrzycy, a także nadciśnieniu tętniczym czy nawet jako związki odkażające, bo spodziewali się wyizolować związek o działaniu hipoglikemizującym. Tymczasem zaobserwowali ciężką leukopenię, skąd był już tylko krok do potwierdzenia działania cytostatycznego alkaloidów barwinka i wprowadzenia nowej opcji leczenia nowotworów.

Z liści barwinka pospolitego (Vinca minor) wyizolowano natomiast alkaloid winkaminę o działaniu rozszerzającym naczynia krwionośne, którego syntetyczna pochodna winpocetyna od końca lat 70. XX wieku stała się w krajach Europy Wschodniej, naturalnie także w Polsce, lekiem niezwykle rozpowszechnionym w naczyniowych chorobach mózgu i otępieniu.

Zimowit jesienny

Pierwszym znanym naturalnym związkiem o potencjalnym działaniu przeciwnowotworowym była kolchicyna, czyli alkaloid z nasion zimowita jesiennego (Colchicum autumnale), który nazwę zawdzięcza dość późnemu kwitnieniu na jesieni. Zimowit o kwiatach podobnych do szafranu uznawany jest za roślinę ozdobną, sadzoną w ogrodach i parkach. Jest to piękna trucicielka. Zaburzenia mitozy po podaniu kolchicyny opisał już w 1889 roku włoski patolog B. Pernice w artykule pt. „O kariokinezie komórek epitelialnych i endotelialnych błony śluzowej żołądka i jelit w doświadczalnym gastroenteritis na skutek zatrucia kolchicyną” (Sicilia Med. 1889;1:265). Zaobserwował on spektakularne zmiany komórek przewodu pokarmowego psów zatrutych 24-48 godzin wcześniej doustną nalewką z kolchicyną. Wiele obserwowanych komórek było w trakcie późnych stadiów mitozy, ale nieobecne były stadia anafazy ani telofazy. Jak dziś wiemy, kolchicyna zablokowała mikrotubule wrzeciona podziałowego, co zahamowało mitozę w metafazie cyklu komórkowego. Mimo wykazania w 1941 roku, że kolchicyna blokuje rozwój mięsaka Ehrlicha u myszy, nie była ona nigdy stosowana w onkologii jako lek zbyt niebezpieczny. Na krótko w latach 50. wprowadzono do leczenia białaczki szpikowej bezpieczniejszą pochodną kolchicyny – mekolcynę, która wraz z postępem farmakoterapii szybko stała się tylko ciekawostką historyczną.

Barwinek różowy

Czy pamiętają państwo dr. Edwarda Clarka Noble’a, o którym pisałam w artykule „Doktorzy Banting, Best, Macleod, Collip i insulina” w MT 2009;9:30? Sądzę, że nie, bowiem był on tam tylko wspomniany jako konkurent Charlesa Besta do współpracy z Frederickiem Bantingiem przy projekcie, który doprowadził do odkrycia insuliny. Noble to ten doktor, który przegrał rzut monetą z Bestem o kolejność zatrudnienia przez Bantinga. Ten sam Noble kolejny raz otarł się o sławę w 1952 roku.

Praktykował wówczas w Toronto i był znany wśród pacjentów z zainteresowania cukrzycą. Zaprzyjaźniona z nim pacjentka przysłała mu z podróży na Jamajkę kopertę z 25 małymi liśćmi barwinka różowego. Miejscowa ludność wykorzystywała wyciągi z tego surowca do obniżania glikemii. Warto zauważyć, że przetworzone liście barwinka były w podobnym celu stosowane w wielu odległych rejonach świata, takich jak Filipiny, Australia, Indie czy Ameryka Południowa. Nawet w Anglii sprzedawano preparat ziołowy z barwinka różowego o nazwie Vinculin przeznaczony dla chorych na cukrzycę.

Clark Noble nie zajmował się badaniami naukowymi, ale nie miał żadnych wątpliwości, dokąd posłać do analizy otrzymaną przesyłkę. Liście barwinka trafiły do Roberta Noble’a – brata Clarka, który był specjalistą endokrynologiem pracującym w biochemicznym laboratorium Collipa (jako pierwszy wyekstrahował i oczyścił insulinę) w University of Western Ontario.

Robert Noble szybko stwierdził całkowity brak wpływu wyciągów z barwinka na stężenie glukozy u zwierząt doświadczalnych. W kolejnym etapie postanowił ostatecznie zweryfikować hipotezę o nieskuteczności rośliny w lecznictwie przez zmianę drogi podawania tych wyciągów na dootrzewnową. Nie spodziewał się zupełnie zdarzeń, które miały wkrótce nastąpić. W mniej więcej piątym dniu po ekspozycji szczury padły, a przyczyną ich śmierci były ciężkie powikłania septyczne, co zdarza się tylko wyjątkowo podczas eksperymentów przedklinicznych z dootrzewnowym podaniem leków. Musiało zatem dojść do istotnych zaburzeń odporności zwierząt, co rzeczywiście potwierdzono. Stwierdzono zablokowanie czynności hematopoetycznej szpiku i głęboką leukopenię.

Winkaleukoblastyna

Wiadomo było, jakie powinny być kolejne kroki, ale w Kanadzie brakowało barwinka różowego. Nie wystarczały nowe przesyłki z Jamajki od dr. C.D. Johnstona, który przekonał podróżującą pacjentkę dr. Clarka Noble’a do rozpoczęcia całej sprawy i który z drużynami skautów nie nastarczał zbierać rośliny w czasie wypraw do dżungli. Rozwiązanie znaleziono dopiero w szklarniowym uprawianiu barwinka w Ontario.

Potwierdzono szybko, że wyciągi z barwinka różowego leczą mysią białaczkę i inne zwierzęce nowotwory, a współpracujący z Noble’em od 1954 roku brytyjski biochemik Charles Beer wyizolował w 1958 roku aktywny składnik – winkaleukoblastynę. Pierwotną nazwę alkaloidu szybko skrócono do obowiązującej do dziś – winblastyny.

Odkrycie zostało przedstawione jeszcze w tym samym roku na spotkaniu New York Academy of Sciences w postaci prezentacji Noble’a zatytułowanej „Rola przypadkowej obserwacji w chemioterapii: Vinca rosea”. Zainteresowanie tym wystąpieniem było marginalne, ale znaleźli się na nim najważniejsi dla dalszego rozwoju grupy alkaloidów barwinka uczestnicy, czyli badacze z amerykańskiej firmy Eli Lilly. Jeden z nich, dr Gordon Svoboda, niemający pojęcia o pracach Noble’a i Beera, w tym samym mniej więcej czasie także testował barwinka różowego jako potencjalne źródło leku przeciwcukrzycowego. Prawdopodobnie z podobnych jak grupa Noble’a powodów od pewnego momentu zmienił zainteresowanie tą rośliną i zaczął ją stosować w indukowanych doświadczalnie modelach mysiej białaczki. Po spotkaniu na konferencji Noble i Svoboda rozpoczęli owocną współpracę.

Pierwsze badania kliniczne winblastyny przeprowadzono w Princess Margaret Hospital w Toronto. Potwierdzono jej skuteczność w białaczkach u dzieci, jak również korzystny efekt w niektórych guzach litych. Po trzech latach od odkrycia lek został dopuszczony do obrotu w Stanach Zjednoczonych pod nazwą handlową Velban. Wytwórcą była naturalnie firma Eli Lilly.

W 1961 roku Svoboda wyizolował kolejny aktywny alkaloid barwinka – winkrystynę, która choć ma budowę nieomal identyczną jak winblastyna, okazała się mieć inny profil bezpieczeństwa i potencjał zastosowań klinicznych. Wprowadzenie na rynek winkrystyny trwało także zaledwie trzy lata (Oncovin/Eli Lilly).

W taki oto sposób w błyskawicznie krótkim czasie barwinek różowy zmienił status z nieprzebadanej rośliny wykorzystywanej w medycynie ludowej na źródło roślinne nowoczesnej farmakoterapii przeciwnowotworowej i trafił do podręczników akademickich. Alkaloidy barwinka okazały się działać w mechanizmie identycznym jak kolchicyny przez destabilizację wrzeciona podziałowego.