prof. dr hab. med. Piotr Wysocki

MT: W świecie nauki trwają intensywne prace nad lekami immunologicznymi, które mogłyby skutecznie leczyć nowotwory.

Prof. Piotr Wysocki: Istnieje wiele strategii immunoterapii w leczeniu nowotworów. Najnowsze, oparte na zastosowaniu inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego (checkpoint inhibitors) dezaktywują kluczowe receptory immunoregulujące odpowiedzialne za wyciszanie swoistych mechanizmów odpowiedzi przeciwnowotworowej. Od kilku lat dysponujemy już inhibitorem CTLA-4 w leczeniu zaawansowanego czerniaka, który stymuluje procesy indukcji swoistej odpowiedzi przeciwnowotworowej głównie w obrębie węzłów chłonnych. Najnowsza generacja inhibitorów punktów kontrolnych to leki zaburzające funkcje receptora PD-1, białka immunoregulatorowego, zlokalizowanego na powierzchni aktywnych limfocytów T (CD4+ i CD8+) oraz limfocytów B. Po związaniu tego receptora ze swoim ligandem (PD-L1 lub PD-L2) dochodzi do wyłączenia mechanizmów efektorowych w limfocytach T. W guzach obserwuje się często ekspresję ligandu PD-L1, uniemożliwiającego naciekającym guz, swoistym dla antygenów nowotworowych, limfocytom T efektywną eliminację komórek nowotworowych. Immunoterapia wykorzystuje potencjał i siły organizmu do walki z rakiem. To zupełnie inne myślenie o leczeniu nowotworów. To już nie jest bezpośrednie działanie ukierunkowane na komórki nowotworowe (jak chemioterapia, hormonoterapia, radioterapia) czy mechanizmy kluczowe dla rozwoju procesu nowotworowego (jak terapie antyangiogenne). To działanie pośrednie, ukierunkowane na stymulację naturalnych, swoistych mechanizmów odpowiedzi przeciwnowotworowej.

MT: Jak dużym krokiem naprzód jest immunoterapia?

P.W.: „Science”, które jest najbardziej liczącym się naukowym pismem na świecie, uznało immunoterapię za największe osiągnięcie nie tylko w medycynie, ale w całej nauce w 2013 roku. Z pewnością jest to bardzo duży krok naprzód w leczeniu nowotworów. Inhibitory punktów kontrolnych zostały już zarejestrowane do leczenia chorych na czerniaka (niwolumab, pembrolizumab), a niwolumab dodatkowo w raku płuca, nerki oraz chłoniaku Hodgkina (FDA). W USA zarejestrowano również inhibitor PD-L1 (atezolizumab) w leczeniu zaawansowanego raka pęcherza moczowego. Trwają w tej chwili liczne badania kliniczne oceniające aktywność tych leków w szeregu innych nowotworów, m.in. raku pęcherza moczowego, sutka, nerki, jelita grubego i gruczołu krokowego.

MT: Jaka jest skuteczność inhibitorów punktów kontroli?

P.W.: Mamy już ponad 10-letnie dane dotyczące pierwszej generacji inhibitorów punktów kontrolnych (inhibitor CTLA4 – ipilimumab), który jest z powodzeniem stosowany w leczeniu czerniaka. Jeszcze 10 lat temu w grupie pacjentów z zaawansowanym, rozsianym czerniakiem po niepowodzeniu leczenia onkologicznego dwuletnie przeżycia stanowiły 6-7 proc. Ipilimumab zwiększył ten odsetek do ponad 20 proc., a co najważniejsze, zaobserwowano, że większość chorych, którzy po zastosowaniu tego leku przeżyli dwa-trzy lata, żyła jeszcze po 10 latach. Przy zastosowaniu inhibitorów PD-1 odsetek przeżyć dwuletnich zwiększa się co najmniej dwukrotnie. Konieczne są jednak dalsze obserwacje, aby upewnić się, czy również w przypadku inhibitorów PD-1 będziemy mieli do czynienia z tak wieloletnimi przeżyciami jak w przypadku ipilimumabu.

Bardzo ciekawe jest również to, że nowotwory, które klasycznie uważano za nieimmunogenne, reagują na immunoterapię. Takim przykładem jest m.in. rak płuca. W badaniach I fazy nad inhibitorami PD-1 okazało się, że u pacjentów z rakiem płuca, w przypadku których wykorzystano już wszystkie inne możliwości leczenia, odnotowano mniej więcej 20 proc. odpowiedzi, co było dużym zaskoczeniem. W przypadku zaawansowanego płaskonabłonkowego raka płuca to właśnie inhibitor PD-1 po raz pierwszy od wielu lat wyraźnie poprawił rokowanie chorych. Zastosowany w drugiej linii leczenia po niepowodzeniu chemioterapii opartej o platyny niwolumab zmniejszył względne ryzyko zgonu i progresji o 40 proc. w porównaniu z docetakselem. Komórki raka płaskonabłonkowego, klasycznie związanego z paleniem tytoniu, mają ogromną liczbę mutacji, których produktami są nieprawidłowe białka będące antygenami nowotworowymi.

MT: Badania nad immunoterapią zaczęły się wiele lat temu. Dlaczego wcześniej kończyły się niepowodzeniem?

P.W.: Od ponad 100 lat przypuszczano, że istnieją naturalne mechanizmy zapobiegające nowotworom, których nieprawidłowe działanie jest przyczyną rozwoju choroby nowotworowej. Już wtedy obserwowano, że nawet zaawansowane guzy mogą się zmniejszać u chorych, u których doszło do ciężkich infekcji bakteryjnych w wyniku aktywacji, wtedy jeszcze nieznanych, mechanizmów obronnych organizmu. Pierwsze próby immunoterapii podjęto w USA w 1914 roku. Polegały na leczeniu chorych onkologicznych poprzez zakażanie ich zjadliwymi szczepami bakterii chorobotwórczych. Prowadzona w ten sposób terapia okazała się jednak bardzo toksyczna i niebezpieczna dla pacjentów. Wiązała się z ogromnym, trudnym do zaakceptowania ryzykiem – w czasach, kiedy nie znano jeszcze antybiotyków, pacjenci umierali z powodu sepsy. Ale u kilku procent pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obserwowano remisje. Wtedy nie rozumiano jeszcze w ogóle mechanizmu tego zjawiska.

W latach 80. zaczęto produkować rekombinowane cytokiny – pierwsze leki biologiczne stymulujące bezpośrednio układ immunologiczny. Ich aktywność obserwowano m.in. w przypadku raka nerki i czerniaka, jednak działania niepożądane zdecydowanie przeważały nad korzystnymi efektami klinicznymi. W latach 90. podejmowano próby terapii immunologicznych opartych na szczepionkach, które również nie przynosiły spodziewanych efektów. Skuteczna forma immunoterapii stosowana od lat to dopęcherzowe wlewki substancji immunostymulującej (BCG) podawane u chorych na powierzchowne raki pęcherza moczowego.

MT: Kiedy nastąpił przełom?

P.W.: Wiadomo było od dawna, że w zdrowych organizmach istnieją naturalne mechanizmy zapobiegające niepohamowanej aktywacji układu immunologicznego, które zawsze wyhamowują aktywność limfocytów po okresie umożliwiającym efektywną eliminację patogenu. Gdyby taki mechanizm nie występował, po pewnym czasie od jednorazowej stymulacji antygenem (np. szczepionką) cały organizm składałby się tylko z aktywnych, antygenowo swoistych, proliferujących limfocytów. Gdy okazało się, że taki mechanizm sprytnie wykorzystują komórki nowotworowe, i gdy go ostatecznie na poziomie molekularnym zdefiniowano, udało się wreszcie opracować pierwszą naprawdę skuteczną strategię immunoterapii.

MT: Na ile medycyna dziś radzi sobie z powikłaniami leczenia immunologicznego?

P.W.: W przypadku inhibitora pierwszej generacji (ipilimumabu) istnieje wysokie ryzyko wystąpienia schorzeń autoimmunologicznych, które mogą prowadzić do zaburzenia funkcji wielu narządów. Obserwujemy m.in. autoimmunologiczne zapalenie jelita grubego, wątroby, gruczołów wydzielania wewnętrznego. To są bardzo poważne powikłania, z którymi na początku nie umiano sobie radzić. W tej chwili jednak nie stanowią już dużego problemu klinicznego. Leki najnowszej generacji nie są już tak toksyczne, a pracuje się nad jeszcze nowszymi strategiami immunoterapeutycznymi, które dają dużo mniejsze powikłania. Kilka lat przyjdzie nam jednak na nie poczekać. Jedyne, co dziś można robić, to stosować leki immunoterapeutyczne i zapobiegać powikłaniom oraz je leczyć, co jest najbardziej efektywne w dużych ośrodkach onkologicznych, mających bogate doświadczenie w zakresie nowych immunoterapii.

W przypadkach toksycznych terapii zawsze należy ważyć zyski i straty, ale w przypadku najnowszych strategii immunoterapii szala przechyla się zdecydowanie na stronę zysków, jakimi są szanse na znaczne wydłużenie przeżycia chorych, może nawet wyleczenie, i poprawę jakości życia.

MT: Dlaczego immunoterapii nie stosuje się jako metody pierwszego rzutu, skoro daje tak dobre efekty, a dopiero w leczeniu paliatywnym?

P.W.: Inhibitory punktów kontrolnych mogą być stosowane w pierwszej linii leczenia zaawansowanego czerniaka. W przypadku innych nowotworów są na razie stosowane i badane w dalszych liniach leczenia. Określenie wartości nowych leków w leczeniu uzupełniającym trwa wielokrotnie dłużej niż w leczeniu paliatywnym. Z tego powodu najnowsze strategie immunoterapii jeszcze przez wiele lat nie będą miały zdefiniowanego miejsca jako postępowanie uzupełniające po tradycyjnym postępowaniu terapeutycznym – leczeniu chirurgicznym, chemioterapii i radioterapii.

MT: Czy immunoterapia stanie się elementem systemowego leczenia?

P.W.: Są ogromne szanse, że będzie ona jedną z podstawowych metod leczenia onkologicznego w przyszłości, czwartą strategią obok chirurgii, radioterapii i chemioterapii. Przyjdzie nam jednak poczekać na to z 10-15 lat. To czas potrzebny na badania oceniające skuteczność immunoterapii w najważniejszych nowotworach, na różnych etapach leczenia (leczenie przed- i pooperacyjne oraz różne etapy leczenia paliatywnego).