Wysokooczyszczone preparaty

W 1974 roku udoskonalono preparaty insuliny, wprowadzając metodę oczyszczenia chromatograficznego ekstraktów trzustek zwierzęcych. Te wysokooczyszczone preparaty zawierały mniej niż 1 pmol/l białkowych zanieczyszczeń. Dzięki temu zredukowano do minimum tworzenie przeciwciał, alergie i lipoatrofię.

Firma Novo Nordisk nadała tym preparatom nazwę jednoskładnikowych (MC, monocomponent), a firma Eli Lilly nazwała je jednoszczytowymi (SP, single peak).

Ludzka syntetyczna

Naturalnym ciągiem dalszym tej historii była synteza insuliny ludzkiej. W latach 1953-1966 takiej syntezy dokonano jednocześnie w kilku miejscach na świecie. W Niemczech dokonał tego zespół Meienhofera, w Chinach Kunga, a w Stanach Zjednoczonych Panayotisa G. Katsoyannisa.

W roku 1975 w pełni syntetyczna insulina ludzka była wytwarzana przez Ciba-Geigy w Bazylei i rozpoczęto jej kliniczne testowanie. Okazało się, że działa szybciej niż insulina zwierzęca i jest lepiej tolerowana.

Ze względów ekonomicznych nigdy nie rozpoczęto produkcji syntetycznej insuliny ludzkiej na szeroką skalę i nie dokonano jej rejestracji.

Ludzka rekombinowana – Humulin

Wielki przełom w insulinoterapii nadszedł w 1978 roku. Wtedy to naukowcy z biotechnologicznej firmy Genentech z San Francisco w Kalifornii dokonali laboratoryjnej biosyntezy insuliny w procesie gwarantującym zaopatrzenie w ten hormon na skalę przemysłową.

Do syntezy insuliny użyto zmodyfikowanych genetycznie szczepów Escherichia coli, które wyposażone w ludzkie geny kodujące łańcuchy A i B, syntetyzowały ludzką insulinę w postaci dwóch oddzielnych łańcuchów. W drugim etapie dokonywano chemicznie ich połączenia.

W 1980 roku rekombinowana ludzka insulina przeszła w Anglii pierwsze testy z udziałem 17 zdrowych ochotników. Testy te potwierdziły jej skuteczność. Wyścig, którego metą była rejestracja produktu leczniczego zawierającego rekombinowaną insulinę ludzką, wygrała firma Eli Lilly. W 1982 roku amerykańska Food and Drug Administration dopuściła do obrotu ludzką rekombinowaną insulinę krótko działającą pod nazwą Humulin R i ludzką rekombinowaną insulinę o przedłużonym działaniu pod nazwą Humulin N.

Nieustający ciąg dalszy

Jak się szybko okazało, także ludzka insulina, jeśli jest stosowana jako lek, ma mankamenty. Głównym problemem w intensyfikacji leczenia okazało się występowanie hipoglikemii.

W celu przyspieszenia początku i szczytu działania oraz skrócenia działania rozpoczęto prace nad modyfikacją ludzkiej insuliny. W efekcie tych prac w firmie Eli Lilly w 1996 roku jako pierwsza powstała analogowa insulina lispro (Humalog) z zamianą kolejności proliny (B28) i lizyny (B29), co przyspieszyło wchłanianie leku z tkanki podskórnej. Kolejne bardzo podobne w profilu działania insuliny szybko działające zarejestrowano w 2000 roku – aspart (NovoRapid, Novo Nordisk) i w 2004 roku – glulizynę (Apidra, Sanofi-Aventis).

Efektem poszukiwania insulin o stabilnie długotrwałym działaniu z mniej wyraźnym szczytem efektu w porównaniu z długo działającymi preparatami insuliny ludzkiej było wprowadzenie na rynek długo działających analogów: w 2000 roku glarginy (Lantus, Sanofi-Aventis), w 2005 roku detemiru (Levemir, Novo Nordisk) i w 2013 roku degludeku (Tresiba, Novo Nordisk).

Obecnie trwają badania rozwojowe nad tzw. mądrymi preparatami insuliny (smart insulin). Preparaty te mają uwalniać insulinę proporcjonalnie do aktualnego stężenia glukozy w tkance podskórnej. Pierwszy preparat o prostej roboczej nazwie SmartInsulin (SmartCells) to polimer zawierający insulinę związaną odwracalnie z cząsteczkami wiążącymi glukozę. Insulina jest w tym przypadku uwalniana z polimeru tylko przy określonym stężeniu konkurującej o wiązanie glukozy. Drugi preparat, BIOD-Smart-Basal (Biodel), zawiera glarginę, oksydazę glukozy i peroksydazę. Przy odpowiednim stężeniu glukozy enzymy zawarte w preparacie przekształcają ją w kwas glukonowy, co powoduje obniżenie pH i poprzez zwiększenie rozpuszczalności glarginy nasila jej uwalnianie do krążenia.

∗∗∗

Tak więc od ponad 90 lat trwa nieustająco proces udoskonalania insulinoterapii, ale do tej pory nie osiągnęliśmy ideału, do którego nadal usilnie dążymy.