Z dziejów farmakoterapii

Cyzapryd – lek gastrologiczny uczy bezpieczeństwa kardiologicznego

Dr n. med. Iwona Korzeniewska-Rybicka

Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Serotonina (5-HT, hydroksytryptamina) odkryta na początku lat 50. XX wieku występuje w organizmie człowieka w największej ilości w przewodzie pokarmowym, głównie w komórkach enterochromafinowych nabłonka jelitowego oraz dodatkowo w interneuronach zstępujących szlaków unerwiających przewód pokarmowy. Po posiłku komórki enterochromafinowe wydzielają znaczne ilości serotoniny do krążenia wrotnego i światła jelit. Prawie w całości serotonina występująca we krwi pochodzi właśnie z tego źródła. Bogate w serotoninę płytki krwi mają wprawdzie dużą zdolność jej gromadzenia, ale nie zachodzi w nich synteza tego związku.

W przewodzie pokarmowym stwierdzono obecność różnych receptorów dla serotoniny: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4 i 5-HT7, z których najlepiej przebadane są receptory 5-HT3 (odkryte w 1957 roku i nazywane pierwotnie receptorami typu M, bo blokowała je morfina) i 5-HT4 (odkryte dopiero w 1988 roku). Kiedy uświadomiono sobie potencjał receptorów serotoninowych, zaczęto poszukiwać związków modulujących ich aktywność do wykorzystania w schorzeniach układu pokarmowego. W ten sposób odkryto przeciwwymiotne działanie antagonistów receptorów 5-HT3 – setronów, co opisałam we wcześniejszym odcinku cyklu historii farmakoterapii („Setrony, czyli sposób na wielopoziomowe wyłączenie odruchu wymiotów” MT 2011;17:30), a następnie prokinetyczne działanie agonistów receptorów 5-HT4, z których pierwszym powszechnie stosowanym lekiem był cyzapryd.

Cyzapryd, wprowadzony do lecznictwa w 1993 roku, stał się błyskawicznie w latach 90. XX wieku dominującym prokinetykiem w szerokim zakresie zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego tak powszechnych w naszej codzienności. Wyparł bezpośrednie cholinomimetyki, takie jak betanechol, które niewybiórczo stymulowały także receptory muskarynowe w różnych układach i narządach, np. układzie moczowym, co istotnie komplikowało ich użycie. Wyparł też bezpośredniego poprzednika – metoklopramid, powodującego zaburzenia pozapiramidowe i hiperprolaktynemię wynikające z jego jednoczesnego wpływu dopaminolitycznego. Niestety uważany pierwotnie za lek bardzo bezpieczny stosunkowo szybko „trafił przez żołądek do serca”, i to tym razem w bardzo negatywnym sensie. W 1995 roku pojawiły się ostrzeżenia wskazujące na jego potencjał do wydłużania odstępu QT, opisano przypadki torsades de pointes, a nawet cztery przypadki zgonu na skutek arytmii komorowej. Po kolejnych pięciu latach lek został wycofany z użycia jako zbyt niebezpieczny.

Przypadek cyzaprydu był bolesny i pouczający. Walnie przyczynił się do wprowadzenia w październiku 2005 roku do standardu badań klinicznych wszystkich nowych związków wymogu oceny ich wpływu na skorygowany odstęp QT (QTc), będący zastępczym marker...

Pełna wersja artykułu omawia następujące zagadnienia:

Receptory 5-HT4

Receptory 5-HT4 zostały opisane po raz pierwszy w 1988 roku przez francuski zespół badaczy z Montpellier kierowany przez Aline Dumuis. Zidentyfikowano [...]

Metoklopramid

Pochodna benzamidu – metoklopramid (Laboratoires Delagrange, obecnie Sanofi-Aventis) wprowadzony do lecznictwa w 1964 roku to antagonista receptorów dopaminowych D2. Miał on [...]

Cyzapryd

W 1980 roku w Janssen Pharmaceutica dokonano takiej modyfikacji metoklopramidu, która spowodowała powstanie związku o silnym działaniu prokinetycznym, który jednocześnie był [...]

Odstęp QTc w badaniach klinicznych

Przykład cyzaprydu pokazał, jakie mogą być skutki bardzo powszechnego stosowania w bardzo różnorodnych grupach pacjentów leku o nieustalonym wpływie na procesy [...]

Inni agoniści receptorów 5-HT4

Interesujące jest, że agoniści receptorów 5-HT4, którzy zostali dopuszczeni do obrotu, to związki o różnorodnej budowie chemicznej. Poza pochodnymi benzamidu wywodzącymi [...]