Z dziejów farmakoterapii

Inhibitory β-laktamaz – koncepcja nienowa, wciąż z przyszłością

Dr n. med. Iwona Korzeniewska-Rybicka

Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Antybiotyki β-laktamowe, grupa składająca się z penicylin, cefalosporyn, karbapenemów i monobaktamów, są bez wątpienia najważniejszymi lekami przeciwbakteryjnymi, jakie wprowadzono dotychczas do lecznictwa.

Jednak w 1945 roku, kiedy odkrywcy penicyliny G (penicyliny benzylowej): Alexander Fleming, Howard W. Florey i Ernst B. Chain, odbierali Nagrodę Nobla, wiadomo było już na pewno, że wśród bakterii rozwija się oporność na ten antybiotyk („Penicylinę wyprodukowała natura, czyli nie należy lekceważyć zjawisk, które wydają się niezwykłe”. MP 2006;14:22). A przecież było to zaledwie dwa lata po wprowadzeniu penicyliny do leczenia żołnierzy wojsk alianckich walczących na frontach II wojny światowej. Choć o istnieniu enzymatycznego mechanizmu oporności na penicylinę wiedziano od początku jej istnienia (a nawet przed jej wyizolowaniem), to w połowie lat 60. XX wieku stało się dobitnie jasne, że głównym mechanizmem oporności bakterii na antybiotyki β-laktamowe jest tworzenie różnych typów β-laktamaz hydrolizujących pierścień β-laktamowy.

Ratunkiem dla penicylin stały się odkryte w latach 70. XX wieku i wprowadzone do lecznictwa w latach 80.-90. inhibitory bakteryjnych β-laktamaz, związki także o budowie β-laktamowej: naturalnie występujący kwas klawulanowy oraz syntetyczne sulbaktam i tazobaktam. I ten ratunek okazał się nieostateczny wobec nowych zagrożeń ze strony bakterii, przede wszystkim upowszechnienia się karbapenemaz i z tego powodu selekcji w szpitalach szczepów bakterii Gram (-) o bardzo szerokiej oporności lekowej (XDR – extensively drug resistant) lub wręcz całkowicie niewrażliwych na dostępne terapie przeciwbakteryjne (PDE – pandrug resistant). W dzisiejszym świecie trzeba więc mieć nadzieję, że i takie β-laktamazy zdołamy pohamować. Pierwsze tego zwiastuny mamy w postaci świeżych klinicznych premier awibaktamu i waborbaktamu.

Odwieczna szkoła przeżycia

Istnieją dowody, że zanim świadomie wprowadzono do leczenia penicylinę G jako pierwszy antybiotyk, nieświadomie stosowano nienazwane tak jeszcze antybiotyki. Są to związki naturalne i oczywiście istniały przed 1928 rokiem, czyli zanim Fleming dokonał swojego przełomowego odkrycia. Przykłady? Spleśniały chleb przykładano do ran, a infekcje skórne leczono kąpielami w Jordanie, gdzie w glebie bytowały bakterie wytwarzające antybiotyki. Rekonstrukcje filogenetyczne wykazały, że tak jak zawsze były w środowisku antybiotyki, tak również zawsze była tworzona bakteryjna oporność na nie, czyli wykryto geny odpowiedzialne za oporność na naturalne antybiotyki sprzed ery antybiotykowej.

Pełna wersja artykułu omawia następujące zagadnienia:

Penicylinaza pierwsza

Fleming już w 1929 roku zdał sobie sprawę ze zjawiska naturalnej oporności na antybiotyki. W swoim przełomowym eksperymencie po ekspozycji na [...]

β-laktamazy

Interesującym odkryciem okazało się prawdopodobne wspólne pochodzenie białek wiążących penicyliny (PBP, penicillin binding protein) i β-laktamaz bakteryjnych. PBP mają nawet pewną [...]

Odwrócenie fali

Naturalną konsekwencją rozpoznania roli β-laktamaz było rozpoczęcie prac nad inhibitorami tych enzymów. Okazało się, że są one również naturalnie syntetyzowane. Pierwszą [...]

Awibaktam

Ze względu na niewystarczającą skuteczność β-laktamaz o strukturze β-laktamowej przeciw nowszym enzymom wytwarzanym przez bakterie, a zwłaszcza przeciw karbapenemazom różnych klas [...]

Waborbaktam

Nowszym niż awibaktam inhibitorem β-laktamaz jest waborbaktam – syntetyczny nie-β-laktamowy związek zawierający w cząsteczce kwas boronowy. Został opracowany w ramach programu [...]