1,8-cyneol (eukaliptol) należy do terpenów – jednej z najciekawszych grup naturalnych związków organicznych pod kątem właściwości biologicznych. Podstawową jednostką szkieletu terpenów jest cząsteczka pięciowęglowego węglowodoru – izoprenu. W zależności od liczby jednostek izoprenowych, jakie można wyróżnić w strukturze związku chemicznego, wyróżnia się kilka klas terpenów: monoterpeny (dziesięciowęglowe cząsteczki – dwie jednostki izoprenowe), seskwiterpeny (piętnastowęglowe cząsteczki – trzy jednostki izoprenowe), diterpeny (dwudziestowęglowe cząsteczki – cztery jednostki izoprenowe). Pod względem właściwości i zastosowania najbardziej interesujące są związki będące składnikami olejków eterycznych, czyli monoterpeny i seskwiterpeny, oraz ich pochodne tlenowe (alkohole, etery, kwasy karboksylowe i estry).[1] Olejki eteryczne otrzymywane są z roślin olejkodajnych w wyniku destylacji z parą wodną, wytłaczania lub ekstrakcji. Ze względu na ich właściwości wykorzystuje się je od dawna w aromaterapii, przemyśle kosmetycznym i perfumeryjnym, a także są składnikami preparatów farmaceutycznych. Dotychczasowe badania udowodniły, że olejki eteryczne wykazują działanie przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe, przeciwgrzybicze i przeciwpasożytnicze.[2-5] Ponadto przejawiają aktywność przeciwzapalną,[6,7] antyproliferacyjną,[8,9] przeciwnowotworową oraz mogą stymulować układ immunologiczny.[10] Co więcej, olejki eteryczne są stosowane jako składniki wzmacniające funkcjonalność smakowo-zapachową produktów spożywczych. Komitet ekspertów przy Radzie Europy (CEFS – Flavouring Substances of the Council of Europe) zaproponował maksymalne zawartości eukaliptolu dopuszczalne w produktach żywnościowych: np. w napojach 0,1 mg/kg, a w żywności 5 mg/kg. Wyjątkiem są wyroby cukiernicze i cukierki, gdzie zawartość eukaliptolu może osiągać 15 mg/kg, oraz napoje alkoholowe – 50 mg/kg. Z kolei w płynach do płukania jamy ustnej stężenie może wynosić 0,092 proc. Natomiast w produktach kosmetycznych zalecane jest nieprzekraczanie stężenia 1,6 proc. w perfumach, 0,4 proc. w mydłach, 0,1 proc. w kremach i płynach oraz 0,04 proc. w detergentach.[11-13] Stosowane są również jako tzw. zielone pestycydy.[14,15]

Jednak zastosowanie olejków eterycznych w terapiach niesie pewnego rodzaju ryzyko związane ze zmiennością ich składu w zależności od miejsca uprawy roślin oraz warunków pogodowych. Zmiana składu może wpływać negatywnie na skuteczność takiego preparatu, a co najważniejsze, również na bezpieczeństwo podawania takiego leku. Dlatego coraz częściej wykorzystuje się pojedyncze składniki olejków eterycznych i podaje się je w preparacie w czystej postaci. Ogranicza się w ten sposób możliwość interakcji z innymi składnikami olejku, a także niweluje możliwość wystąpienia działań niepożądanych wywołanych przez inne związki chemiczne.

W niniejszej pracy pragniemy przedstawić możliwości wykorzystania jednego ze składników olejków – 1,8-cyneolu.

Występowanie 1,8-cyneolu

Po raz pierwszy 1,8-cyneol (1,3,3-trimetylo-2-oxabicyklo[2.2.2]oktan) został wyodrębniony z olejku eterycznego pozyskanego z liści eukaliptusa gałkowego (Eucalyptus globulus Labill) w 1870 roku przez François Stanislasa Cloeza.[16] W tym olejku jest on jednym z głównych składników, a jego zawartość w zależności od warunków wzrostu rośliny może wynosić 30-90 proc. Ze względu na pochodzenie przypisano mu wtedy nazwę eukaliptol. Dopiero po ustaleniu wzoru sumarycznego zmieniono nazwę na 1,8-cyneol. Obecnie w piśmiennictwie stosowane są obie nazwy.[17] W olejku eukaliptusowym z Eucalyptus globulus Labill występują również inne terpeny, takie jak: limonen, α-pinen, γ-terpinen oraz α-terpineol.[18]

1,8-cyneol jest obecny również w innych odmianach eukaliptusa, np.: E. maideni, E. astrengens, E. cinerea, E. leucoxylon, E. lehmani, E. sideroxylon oraz E. bicostata.[19] Mimo że zawartość cyneolu w nich wynosi od 49 do 84 proc., to według Polskiej Farmakopei rośliny te nie są źródłem olejku eukaliptusowego. Niemniej Europejska i Brytyjska Farmakopea wskazują, że olejek eukaliptusowy stosowany w celach leczniczych musi zawierać przynajmniej 70 proc. 1,8-cyneolu.[20]

Eukaliptol występuje również w innych roślinach i może wchodzić w skład innych olejków eterycznych, tj.: olejku z drzewa herbacianego, niuoli, kajeputowego, szałwii lekarskiej, krwawnika pospolitego, bylicy pospolitej, rozmarynu, cynamonu,[21] znacząco wpływając na ich właściwości i zastosowanie. Jego ilość w tych olejkach nie przekracza jednak 65 proc.

1,8-cyneol pod względem budowy jest bicyklicznym monoterpenowym eterem, który charakteryzuje się intensywnym eukaliptusowo-ziołowym zapachem. Jego próg wyczuwalności wynosi 2 ppm/m³ powietrza i 0,012 mg/kg wody. Czysty 1,8-cyneol jest klarownym płynem w temperaturze pokojowej o temperaturze topnienia 1,5°C i temperaturze zapłonu 49°C.[22] Wartość logP wynosząca 2,74 zapewnia dobrą równowagę między rozpuszczalnością i przepuszczalnością, co sugeruje dobrą biodostępność po podaniu doustnym.[23,24] Poza tym, że jest on cennym surowcem perfumeryjnym, udowodniono również działanie 1,8-cyneolu jako środka przeciw różnego rodzaju insektom i pasożytom.[25-27] Eukaliptol oraz jego analog cinmetlina wymieniane są jako te z alleopatin, które mogłyby być użyte jako naturalne herbicydy.[28]

Bezpieczeństwo stosowania

W Stanach Zjednoczonych olejek eukaliptusowy ma status środka bezpiecznego (GRAS), pod warunkiem że jest stosowany jako dodatek do żywności lub środek aromatyzujący.[29] Nie można jednak przyjmować olejku eukaliptusowego w sposób nieograniczony. Do obserwowanych działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych można zaliczyć: nudności, zgagę, zmiany skórne i biegunkę.[29] Kiedy zastosowano pyłek eukaliptusa zamiast jego olejku, u niektórych osób wystąpiły alergia kontaktowa i reakcja skórna, a także dysfunkcja strun głosowych oraz zaostrzenie astmy.[30]

Należy pamiętać również o tym, że spożywanie dużych dawek nierozcieńczonego olejku eukaliptusowego ma działanie silnie toksyczne i może spowodować poważne zatrucie.[29] Niestety w literaturze istnieje duża rozpiętość objętości olejku eukaliptusowego, przy której obserwowano działanie toksyczne. Podostre działanie toksyczne na wątrobę i nerki odnotowano przy wysokich dawkach 500-1000 mg/kg masy ciała.[24] U dzieci po spożyciu >5 ml wystąpiła znacząca depresja OUN.[31] Inne źródło oszacowało prawdopodobieństwo śmierci przy dawkach >30 ml.[32] Nie można wykluczyć, że rozpiętość danych może wynikać z różnic w źródłach olejku eukaliptusowego, który mógł być pozyskany z odmiennych gatunków, a także z różnic w procesie ekstrakcji, a czasem stosowania imitacji przy użyciu tylko syntetycznych terpenów. Te uwarunkowania znacząco utrudniają jednoznaczne nakreślenie profilu toksyczności w szerszej literaturze, ponieważ nie można wykluczyć, że za toksyczne działanie mogły odpowiadać inne związki chemiczne stanowiące zanieczyszczenia olejku.[29]

Inne związki chemiczne obecne w olejku mogą modulować jego skuteczność i/lub toksyczność, dlatego nierozcieńczony trzeba stosować bardzo uważnie. Dawkę w kroplach olejku można oszacować, stosując szacunkową gęstość eukaliptolu. Gęstość eukaliptolu wynosi około 0,9267 g/ml w 20°C, tak więc w przybliżeniu 0,2 ml olejku eukaliptusowego byłoby równe około 200 mg. Zakładając, że 20 kropli składa się na 1 ml, wtedy 4 krople to około 200 mg. Na podstawie badań klinicznych wydaje się, że stosowanie (do 6 miesięcy) eukaliptolu w dawce 100-200 mg trzy razy dziennie jest bezpieczne. Jednak ze względu na trudność w odmierzaniu, sugerowane jest zastosowanie standaryzowanych kapsułek żelowych (Cold Capsules™, Soledum™), które mogą być łatwiejsze i bezpieczniejsze do stosowania przez pacjentów.[29]

Eukaliptol został zaakceptowany przez Food and Drug Administration (FDA) jako dodatek do żywności, a w postaci kapsułek Soledum® uzyskał licencję w Niemczech jako produkt leczniczy w 1999 roku, dostępny w tej postaci również w innych krajach europejskich od 1995 roku.[33,34]

Należy jednak pamiętać, że przyjęcie zbyt dużej dawki eukaliptolu jest również szkodliwe. Zatrucie eukaliptolem u ludzi może prowadzić do depresji ośrodkowego układu nerwowego (OUN), zwężenia źrenic, nieprawidłowego oddychania (płytki lub utrudniony oddech), a także bólu w nadbrzuszu i wymiotów. Przy ciężkim zatruciu może wystąpić nawet zapaść sercowo-naczyniowa.[29]

Eukaliptol jest szybko wchłaniany i może być wykryty we krwi po 5 minutach od inhalacji, chociaż maksymalne stężenie w osoczu osiąga po około 18 minutach po inhalacji.[29,35,36] Po spożyciu w kapsułkach odpornych na sok żołądkowy eukaliptol jest wchłaniany w jelicie cienkim, a następnie ulega metabolizmowi wątrobowemu w wyniku działania enzymów związanych z cytochromem P450 (CYP3A4/5). Do głównych metabolitów można zaliczyć 2-α-hydroksy- i 3-α-hydroksy-1,8-cyneol, które następnie są sprzęgane z kwasem glukuronowym i w tej postaci wydalane z moczem.[24,37] Zbadano również metabolizm 1,8-cyneolu po spożyciu herbaty z szałwii. Oprócz wymienionych wyżej metabolitów wykryto dodatkowo obecność 7-hydroksy-1,8-cyneolu i 9-hydroksy-1,8-cyneolu. Przeprowadzono również badania z użyciem znakowanego izotopowo eukaliptolu, stosując [²H₃]-1,8-cyneol, [9/10-²H₃]-2-hydroksy-1,8-cyneol i [¹³C, ²H₂]-9-hydroksy-1,8-cyneol jako wzorce wewnętrzne. Dominującym metabolitem był 2-hydroksycyneol, osiągając maksymalne stężenie w osoczu 86 nmol/l. Sam 1,8-cyneol wykazywał niskie maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 19 nmol/l. W moczu obserwowano również najwyższą zawartość 2-hydroksycyneolu, a następnie 9-hydroksy-1,8-cyneolu. Wydalanie z moczem nastąpiło w ciągu 10 godzin, gdzie 2-hydroksy-1,8-cyneol stanowił 20,9 proc., 9-hydroksy-1,8-cyneol 17,2 proc., 3-hydroksy-1,8-cyneol 10,6 proc., a 7-hydroksy-1,8-cyneol 3,8 proc. pierwotnej dawki eukaliptolu.[38] Warto podkreślić, że eukaliptol jest również wydalany z wydychanym powietrzem, co oznacza, że jest on w stanie dotrzeć do płuc, obwodowych dróg oddechowych i zatok po spożyciu doustnym.[28]

Eukaliptol może wpływać na stężenie innych leków w osoczu.[39] W badaniach przeprowadzonych na szczurach eukaliptol lub placebo były podawane w aerozolu przez 5-10 minut przez cztery dni. Stwierdzono, że stężenia aminopiryny, amfetaminy, zoksazolaminy i pentobarbitalu w mózgu uległy znacznemu zmniejszeniu w ciągu 2-6 godzin po podaniu leku w porównaniu z kontrolą. Spośród 5 zdrowych ochotników, którzy otrzymywali aerozolowy eukaliptol przez 10 minut przez 10 kolejnych dni, wzrost klirensu osoczowego aminopiryny zaobserwowano u 4. Wszystkie leki podano 24 godziny po ostatniej inhalacji, a autorzy stwierdzili, że eukaliptol jest prawdopodobnie induktorem w wątrobie enzymów związanych z cytochromem P450, nawet jeśli jest podawany drogą wziewną. Co ciekawe, w nowszym badaniu in vitro wpływu tego związku na poziom CYP obserwowano zależne od dawki obniżenie poziomu następujących izoform CYP: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4, szczególnie przy stężeniach 100 i 500 μg/ml.[40] W związku z tym niezbędne wydają się dalsze badania nad ewentualnymi interakcjami eukaliptolu z lekami, które powodują indukcję lub hamowanie CYP.[28]

Właściwości przeciwdrobnoustrojowe

Olejek eukaliptusowy wykazuje działanie przeciwdrobnoustrojowe względem bakterii, drożdży oraz grzybów strzępkowych.[41] Jest on aktywny na przykład w stosunku do bakterii Porphyromonas gingivalis oraz Streptococcus mutans, które są odpowiedzialne za wywoływanie paradontozy i innych dolegliwości stomatologicznych. Z tego powodu jego główny składnik, 1,8-cyneol, znalazł zastosowanie w produktach przeznaczonych do higieny jamy ustnej: Listerine Cleanmint (producent Pfizer), Listerine Freshmint (producent Pfizer), Walgreens Fresh Breath Antiseptic Mouth Rinse (producent Walgreen Co.).[42] Wykazuje też działanie toksyczne w stosunku do Staphylococcus aureus i Escherichia coli.[43] Olejek eukaliptusowy jest aktywniejszy w stosunku do bakterii Gram(-) niż Gram(+). Eukaliptol obecny w tym olejku może zwiększyć przepuszczalność błony cytoplazmatycznej poprzez zaburzenie funkcjonowania jej lipopolisacharydu. Szczególnie wrażliwą bakterią jest Acinetobacter baumannii.[44]

Również sam eukaliptol charakteryzuje się interesującymi właściwościami przeciwdrobnoustrojowymi. Do badań nad przeciwdrobnoustrojową aktywnością eukaliptolu wykorzystano standardowe gatunki bakterii Staphylococcus aureus (ATCC 29213) i Enterococcus faecalis (ATCC 29212) rosnące na podłożu z krwią. Chloroform zastosowano jako kontrolę pozytywną, a 0,9-proc. roztwór soli zastosowano jako kontrolę negatywną. Eukaliptol wykazywał działanie przeciwbakteryjne w stosunku do Staphylococcus aureus nawet przy rozcieńczeniu 1:106, natomiast nie był aktywny w stosunku do Enterococcus faecalis.[13,45]

Skuteczna dezynfekcja i antyseptyka mają kluczowe znaczenie w zapobieganiu infekcjom ran pooperacyjnych lub przy zakładaniu wenflonów. Powikłania infekcyjne są zwykle powodowane przez Staphylococcus epidermidis, a także Pseudomonas aeruginosa i Candida albicans. Leczenie zakażeń dodatkowo komplikuje zdolność tych szczepów do tworzenia biofilmu, co skutkuje zmniejszonym przenikaniem standardowych środków przeciwdrobnoustrojowych. Jako środek dezynfekujący o szerokim spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego stosuje się często diglukonian chloroheksydyny (CHG). Jednak jego penetracja przez bakteryjny biofilm do głębszych warstw ludzkiej skóry jest słaba. W badaniu przeprowadzonym przez Hendry’ego[46] wykazano aktywność synergistyczną między CHG i 1,8-cyneolem wobec szczepów: Staphylococcus aureus opornego na metycylinę (MRSA), Escherichia coli i Candida albicans oraz kultur biofilmu MRSA i Pseudomonas aeruginosa. Eukaliptol, działając na warstwę rogową naskórka, tymczasowo zaburza lipidy międzykomórkowe, umożliwiając wnikanie do skóry CHG, i dzięki temu zwiększa jego aktywność.