Epigenetyka, dziedzina z pogranicza genetyki i biologii molekularnej, koncentruje się na badaniu mechanizmów regulacji ekspresji genów, bez wprowadzania zmian w sekwencji DNA. W swojej współczesnej postaci zaczęła się kształtować po zakończeniu Projektu Genomu Ludzkiego w 2003 r. i powstaniu w 2010 r. International Human Epigenome Consortium, zaangażowanego w poznanie ludzkiego epigenomu. Wnioski z badań epigenetycznych zainteresowały nie tylko biologów molekularnych, ale też np. psychiatrów i socjologów. Powstały bowiem, na razie naukowo wątłe, przesłanki zastąpienia determinizmu genów odwracalnymi procesami uczestniczącymi w powstaniu fenotypu (zespołu cech organizmu), kształtowanego „ponad” genami przez środowisko. Jednak eksperci − specjalistka w zakresie biologii medycznej prof. dr hab. n. med. Monika Dmitrzak-Węglarz z Zakładu Genetyki w Psychiatrii na Uniwersytecie Medycznym im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu oraz psychiatra prof. dr hab. n. med. Piotr Gałecki, kierownik Kliniki Psychiatrii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, autor (wraz z zespołem) pierwszej pracy na temat roli epigenetyki w depresji, w której wykazano istotne różnice w ekspresji czynników mających znaczenie w jej rozwoju − apelują o unikanie uproszczeń i uogólnień.

Zdolności adaptacyjne organizmu

Coraz więcej wiemy o mechanizmach epigenetycznych, dzięki którym czynniki środowiskowe wpływają na odczytanie informacji zawartej w DNA. I o czynnikach środowiskowych, które mogą być skategoryzowane, np. jako czynniki ryzyka (zwiększające prawdopodobieństwo), czynniki spustowe (wywołujące) lub czynniki ochronne – potencjalnie do wykorzystania we współczesnej medycynie prewencyjnej. Bodźce pochodzące ze środowiska uruchamiają bowiem procesy epigenetyczne, dostosowując ekspresję genów tak, aby optymalizować odpowiedź organizmu do panujących warunków. Stanowią więc ważny element zdolności adaptacyjnych, przystosowania potomstwa do życia w środowisku, by mogło osiągnąć sukces ewolucyjny – w interesie trwania gatunku.

Modyfikacje epigenetyczne genów zachodzą za pomocą trzech głównych mechanizmów: modyfikacji histonów, mikroRNA (miRNA) oraz metylacji DNA. Za ich pomocą zaprogramowany wzór znaczników epigenetycznych ulega zmianom, dzięki czemu w trakcie rozwoju zarodkowego dochodzi do różnicowania komórek i tkanek. W ten sposób m.in. rozwijają się neurony, wraz ze strukturami biorącymi udział w neuroprzekaźnictwie (system syntezy i transportu białek, z udziałem np. enzymów syntezy i rozkładu neurotransmiterów ich transporterów i receptorów). Każde zaburzenie tego systemu może skutkować objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego, także w postaci zaburzeń psychicznych. Obserwacje naukowców dowodzą, że zaburzenia neurorozwojowe w odpowiedzi na niektóre bodźce środowiskowe predysponują do zaburzeń psychicznych na dalszych etapach życia.

Wypadkowa czynników genetycznych i środowiskowych

− Raz włączony mechanizm epigenetyczny działa i jest niezmienny do śmierci komórki albo do momentu ewolucyjnego wyłączenia się genu – wyjaśnia prof. Gałecki. Produkcja białka, zmniejszona lub zwiększona, która ma efekt patofizjologiczny, jest niezmienna. Np. w mechanizmie onkologicznym zmiana epigenetyczna zapoczątkowuje namnażanie się nowotworu. W psychiatrii jest podobnie. Mechanizmy epigenetyczne uważa się za element sprzęgający w chorobach wieloczynnikowych, w tym właśnie w zaburzeniach psychicznych − za wypadkową interakcji czynników genetycznych i środowiskowych. Np. predyspozycja do nadwrażliwości nawet na niskiej wartości stresor, który większość populacji traktuje obojętnie, włącza mechanizm odpowiedzi adekwatny dla poważnego zagrożenia. A ta reakcja programuje się na bardzo wczesnym etapie dzieciństwa lub w życiu płodowym i bywa dziedziczona – mówi profesor.

− Mechanizm epigenetyczny jest uniwersalny, dotyczy całego genomu – kontynuuje prof. Gałecki. Ma więc wpływ na kształtowanie się osobowości – może np. wytworzyć cechę lęku lub wrażliwość osobniczą na trudne sytuacje. Możemy sobie również wyobrazić, że doda powtarzalny korzystny czynnik, który będzie chronił i w ten sposób ułatwiał życie potomstwu; ale także, że ktoś w sytuacji strachu i zagrożenia będzie całkiem niewrażliwy, czyli – według kryteriów psychiatrycznych, będzie psychopatą. A skoro zmiana epigenetyczna jest deterministyczna i powoduje stałe występowanie cechy lęku oraz predyspozycji do zaburzeń lękowych, a także zaburzeń nastroju, to deterministyczne też będzie bycie psychopatą do końca życia. Idąc dalej w tym rozumowaniu w stronę socjologii, możemy zacząć w mechanizmach epigenetycznych dostrzegać determinację w zachowaniach mniejszości społecznych, które nam się nie podobają, i wykorzystać to do ich stygmatyzacji. Na przykład – w wielkim uproszczeniu i całkowicie błędnie − osoba będąca potomkiem pedofila, wykorzystywana seksualnie, według tej teorii będzie predystynowana do bycia osobą z zaburzeniami preferencji seksualnych. W psychiatrii należy więc zachować daleko idącą ostrożność i nie wyciągać tak prostych wniosków, jak w onkologii. Mechanizmy epigenetyczne są złożone i mogą iść w różnym kierunku. Spowodować większą osobniczą wrażliwość, ale też mniejszą. Nie możemy również nimi sterować i np. zastosować podczas życia płodowego jakiegoś czynnika, który by zmniejszał ryzyko zachorowania na depresję (pomijając absurdalny eksperyment podawania ciężarnym kobietom testosteronu do worka owodniowego, by zapobiec orientacji homoseksualnej u dziecka).

Trwała modyfikacja metylacji genów − wpływ na reakcje przez całe życie

Pierwsze eksperymenty epigenetyczne na modelach zwierzęcych zyskały rozgłos, ponieważ dowodziły tzw. dziedziczenia międzypokoleniowego. Postulowano, że zmiany w epigenomie osobników macierzystych pod wpływem środowiska mogą skutkować transgeneracyjną transmisją cech, a tym samym zmniejszać lub zwiększać ryzyko chorób u potomstwa. − Jednak proces ten jest o wiele bardziej skomplikowany. Może wpływać na plastyczność fenotypową kilku kolejnych pokoleń, ale nie podważa podstawowych zasad dziedziczenia. Ogólnie badania epigenetyczne koncentrują się na różnorodności, przekazywaniu i odwracalności epigenetycznych modyfikacji. Ich rolę patofizjologiczną bada się pod kątem nowotworów, chorób neurodegeneracyjnych i metabolicznych. W badaniach skupionych na zachowaniach (behawioralnych) ustalono, że trauma lub sytuacje stresowe trwale modyfikują metylację genów zaangażowanych w „oś stresu”, następnie wpływają na reakcje na stres przez całe życie – tłumaczy ekspert.

Zmiany epigenetyczne najlepiej udokumentowano właśnie w przypadku traumy wczesnodziecięcej zwiększającej ryzyko zaburzeń nastroju i lękowych oraz zachowań samobójczych w wieku późniejszym. Wczesne niekorzystne doświadczenia dziecięce wywołują trwałe epigenetyczne modyfikacje genów osi podwzgórze−przysadka−nadnercza (HPA – hypothalamic–pituitary–adrenal axis). W konsekwencji dochodzi do nadreaktywności osi HPA na środowiskowe czynniki stresogenne na dalszych etapach życia. Zmiany epigenetyczne związane z osią HPA, układami neuroprzekaźnikowymi serotoninergicznym i dopaminergicznym mogą prowadzić do zwiększenia podatności na lęk czy depresję, do wystąpienia zespołu stresu pourazowego. Dowodem jest zaobserwowana zwiększona metylacja promotora NR3C1, genu kodującego receptor glikokortykoidowy (GR − glucocorticoid receptor) u osób z depresją, które doświadczyły przemocy seksualnej na wczesnym etapie życia, u samobójców, którzy doświadczyli separacji od matek w okresie okołoporodowym, a także u zdrowych dorosłych, którzy doświadczyli zaburzeń więzi rodzicielskich i maltretowania w dzieciństwie. Zaobserwowano również obniżoną metylację genu FKBP5, który koduje białko FK506, będące istotnym modulatorem receptorów GR (Chmielewska i wsp., 2019).

Dziedziczenie traumy

Prof. Gałecki przypomina o konieczności krytycznego stosunku do wiarygodności naukowej badań w dziedzinie epigenetyki – niezbyt licznych i o nie zawsze prawidłowej metodologii − oraz do nadinterpretacji ich wniosków. Na przykład gdy udowadniają, że biologia (epigenetyka) determinuje zachowania społeczne (zachowania patologiczne) i jest włączana w biologię, dziedziczona. Nie można przypisywać zachowań grup społecznych, a nawet narodowości wpływom środowiska (poprzez mechanizmy epigenetyki). Podzielać stereotypowego myślenia, że biedny jest skazany na biedę, a bogaty na bycie bogaczem. − Od czasu pojawienia się socjologii naukowej w XIX w., zrewolucjonizowanej przez postęp genetyki i epigenetyki, trwa redefiniowanie granic między socjologią a biologią, relacji między naukami społecznymi a naukami przyrodniczymi. Ale stawianie hipotez na temat ewolucji i dziedziczenia na podstawie badań na modelach zwierzęcych i stosunkowo nielicznych wśród ludzi, zwłaszcza w zakresie implikacji społecznych (np. dziedziczenia traumy wojennej czy społecznej dyskryminacji), wymaga daleko idącej ostrożności – zauważa profesor Gałecki.

Przykładowo, badanie Patricka O. McGowana i wsp. (2009) udowodniło udział traumy doświadczanej w dzieciństwie w zwiększeniu ryzyka samobójstwa w wieku dorosłym poprzez epigenetyczną zmianę reakcji na stres. Badanie Dagmary McGuinness i wsp. (2012) − epigenetyczne mechanizmy „efektu Glasgow”, którego mieszkańcy mają krótszą średnią długość życia i więcej problemów zdrowotnych niż ludność innych ubogich miast Wielkiej Brytanii pokazało, że najmniej uprzywilejowane grupy społeczno-zawodowe mają ogólnie niższy poziom metylacji (mechanizmu o funkcji blokowania) genów niż reszta populacji, co zwiększa ryzyko zachorowania na niektóre choroby. W badaniu przeprowadzonym na kohorcie epidemiologicznej „Zimy głodu” od października 1944 do maja 1945 r. (B. Heijmans i wsp. 2008) stwierdzono istnienie epigenetycznych mechanizmów transmisji międzypokoleniowej u ludzi. Osoby narażone na głód w pierwszym trymestrze ciąży matki miały bowiem trwale hipometylowany gen, który powodował zaburzenia metaboliczne. Odkryto też, że modyfikacje epigenetyczne utrzymują się w pokoleniach nienarażonych na środowisko, które je wywołało. Także badania na kohorcie Överkalix w Szwecji (Mcgowan i wsp. 2009) dotyczyły transgeneracyjnego przekazywania odpowiedzi na stres, kontrolowanego przez mechanizmy epigenetyczne. Rachel Yehuda i wsp. (2016) analizowała transgeneracyjne skutki traumy Holokaustu. Wśród ofiar depresja nie występowała częściej niż w populacji ogólnej, ale wśród potomków była dużo częstsza. Sądzi się, że jest to związane z dziedziczeniem traumy. Z perspektywy socjologicznej szukano skutków biologicznych rasizmu – pojawienia się i transmisji nierówności społecznych powstałych pod wpływem różnic biologicznych wygenerowanych stresem w efekcie dyskryminacji.