Diagnostyka

Rozpoznanie zespołu antyfosfolipidowego opiera się na kryteriach z Sapporo z 1998 r., poprawionych i uzupełnionych w 2004 r. (tabela 1).^12,13

Zespół można rozpoznać, jeśli spełnione jest przynajmniej jedno kryterium kliniczne oraz przynajmniej jedno kryterium laboratoryjne. Wśród kryteriów laboratoryjnych uwzględnia się trzy typy przeciwciał APL: antykoagulant toczniowy (LA), przeciwciała antykardiolipinowe (ACL) oraz przeciwciała przeciwko β₂-glikoproteinie I (anty-β₂GPI).

W diagnostyce wszystkie trzy typy przeciwciał (tzn. LA, ACL i anty-β₂GPI) są równoważne i stwierdzenie przynajmniej jednego z nich wystarcza do rozpoznania zespołu antyfosfolipidowego. Warto jednak podkreślić, że pacjenci z więcej niż jednym typem przeciwciał APL są obarczeni wyższym ryzykiem zakrzepicy i ciężkich powikłań położniczych. W związku z tym zaproponowano klasyfikację w zależności od profilu przeciwciał APL: kategoria I obejmuje zespół antyfosfolipidowy z obecnością ≥2 typów przeciwciał APL, a kategoria II – z jednym typem (IIa – tylko LA; IIb – tylko ACL; IIc – tylko anty-β₂GPI).¹³

Przygotowanie do ciąży

Ciąża u pacjentki z zespołem antyfosfolipidowym powinna być zaplanowana z dużym wyprzedzeniem. Pacjentka i jej partner powinni otrzymać pełną informację o ryzyku dla matki i płodu oraz planowanym postępowaniu terapeutycznym. Istotne jest wykluczenie przeciwwskazań do zajścia w ciążę, takich jak zaostrzenie tocznia rumieniowatego układowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy (w zespole antyfosfolipidowym wtórnym), niewydolność nerek (stężenie kreatyniny >140 μmol/l, >1,6 mg/dl), niewyrównane nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie płucne, ciężka wada zastawkowa, niedawny incydent zakrzepowy.

Zapobieganie powikłaniom położniczym

Podstawą zapobiegania powikłaniom położniczym jest leczenie przeciwzakrzepowe. Nie zostały jednak opracowane ostateczne rekomendacje w tym zakresie. Niemniej przedstawione poniżej zalecenia są stosowane w wielu ośrodkach.

Leki pierwszego rzutu w profilaktyce powikłań położniczych zespołu antyfosfolipidowego to kwas acetylosalicylowy oraz heparyna. Większość autorów zaleca rozpoczęcie stosowania kwasu acetylosalicylowego przed zajściem w ciążę, co uzasadniają potencjalnie korzystnym wpływem na wczesne etapy implantacji zarodka. Heparynę włącza się na ogół po potwierdzeniu w badaniu ultrasonograficznym, że ciąża jest żywa.

U kobiet z przypadkowo stwierdzonymi przeciwciałami APL (tzn. u takich, u których nie rozpoznano zespołu antyfosfolipidowego) nie stosuje się żadnej profilaktyki lub stosuje się kwas acetylosalicylowy w małej dawce. U kobiet z rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym konieczne jest stosowanie profilaktyki skojarzonej: kwasu acetylosalicylowego i heparyny, przy czym dawki heparyny zależą od obrazu klinicznego choroby.² W przypadku położniczego zespołu antyfosfolipidowego z nawracającymi poronieniami (przed 10. tygodniem ciąży) autorzy przeglądu systematycznego Cochrane zalecają stosowanie heparyny niefrakcjonowanej (HNF) w dawce 5000 j.m. s.c. co 12 godzin.¹⁴ Z kolei według wytycznych American College of Chest Physicians, zamiast HNF, można stosować heparynę drobnocząsteczkową (HDCz) w dawkach profilaktycznych.¹⁵ Dotychczasowe badania z randomizacją nie pozwalają na ustalenie jednoznacznych wytycznych stosowania heparyny u kobiet, u których w wywiadzie stwierdzono powikłania: wewnątrzmaciczną śmierć płodu (po 10. tygodniu ciąży) lub poród przedwczesny (przed 34. tygodniem ciąży) wskutek niewydolności łożyska lub stanu przedrzucawkowego. Większość ekspertów zaleca jednak stosowanie HDCz w dawkach profilaktycznych/pośrednich albo HNF w dawkach 7500-10 000 j.m. s.c. co 12 godzin (lub s.c. co 8-12 godzin w dawce wystarczającej do 1,5-krotnego wydłużenia APTT).^14,15 W przypadku zakrzepowego zespołu antyfosfolipidowego zaleca się stosowanie HDCz w dawce terapeutycznej lub HNF co 8-12 godzin w dawce wystarczającej do utrzymania APTT w przedziale terapeutycznym. APTT może być wykorzystane do monitorowania leczenia heparyną tylko u kobiet bez LA z prawidłowym wyjściowym APTT; w przypadku obecności LA należy oznaczać aktywność anty-Xa. Zalecenia dotyczące stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej podsumowano w tabeli 2. Leczenie heparyną przerywa się w okresie okołoporodowym (6-24 godziny przed porodem) i wznawia 6-8 godzin po porodzie.¹⁶ Należy pamiętać, że heparyna zwiększa ryzyko osteoporozy, w związku z czym zaleca się suplementację wapnia (1000 mg/24 h) i witaminy D (400-800 j./24 h), przynajmniej w dwóch pierwszych trymestrach ciąży.¹⁶

W ciężkich, opornych na standardowe leczenie przypadkach można rozważyć zastosowanie pochodnych kumaryny (docelowy INR = 2,0-3,0) od 14. do 34. tygodnia ciąży – w pojedynczych badaniach obserwowano dużą skuteczność takiego postępowania i nie stwierdzono jednocześnie ciężkich krwawień u matki i płodu ani aberracji chromosomalnych i wad wrodzonych.¹⁶

Nie zaleca się stosowania glikokortykosteroidów w prewencji powikłań położniczych w zespole antyfosfolipidowym. W dwóch badaniach z randomizacją nie stwierdzono bowiem korzyści z ich stosowania.¹⁷ Leczenie glikokortykosteroidami jest uzasadnione tylko we wtórnym zespole antyfosfolipidowym, jeśli jest to konieczne do utrzymania kontroli nad chorobą podstawową. Nie zaleca się także dożylnych wlewów immunoglobulin – w badaniach z randomizacją nie stwierdzono, aby leczenie to przynosiło dodatkowe w porównaniu ze standardową terapią korzyści.¹⁷

W zespole antyfosfolipidowym wtórnym do tocznia rumieniowatego układowego można rozważyć podawanie hydroksychlorochiny. Jest to lek o bardzo dobrym profilu bezpieczeństwa, bezpieczny również dla płodu i noworodka. Badania obserwacyjne sugerują, że u pacjentek z przeciwciałami APL (większość chorych w tych badaniach miała zespół antyfosfolipidowy wtórny do tocznia rumieniowatego układowego) hydroksychlorochina zmniejsza ryzyko zakrzepicy. Obserwowano także zależny od dawki hamujący wpływ leku na indukowaną przez przeciwciała APL aktywację płytek i tworzenie zakrzepu. Prawdopodobnie hydroksychlorochina chroni także „tarczę aneksynową” przed uszkodzeniem przez przeciwciała APL.²

Monitorowanie przebiegu ciąży

Każdą ciążę u chorej na zespół antyfosfolipidowy należy traktować jako ciążę wysokiego ryzyka i ściśle monitorować. Wizyty kontrolne powinny odbywać się 1-2 razy w miesiącu w pierwszej połowie ciąży oraz 2-4 razy w miesiącu w drugiej połowie. W początkowym okresie ciąży dobrym predyktorem prawidłowego jej przebiegu jest pomiar stężenia ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) – prawidłowy przyrost stężenia (podwojenie co 2 dni) wskazuje na niskie ryzyko utraty ciąży. W II i III trymestrze obowiązuje ścisła kontrola pod kątem nadciśnienia tętniczego, białkomoczu oraz innych objawów stanu przedrzucawkowego. Konieczne są okresowe kontrole morfologii krwi oraz parametrów nerkowych. Badanie ultrasonograficzne płodu z oceną przepływu w tętnicy pępowinowej (doplerowskie) powinno być wykonywane co 3-4 tygodnie, począwszy od 18.-20. tygodnia ciąży.¹⁶ Do istotnych ultrasonograficznych parametrów prognostycznych należy oprócz oceny przepływu w tętnicy pępowinowej także badanie przepływu w tętnicach macicznych. Nieprawidłowe wyniki badania doplerowskiego, zarówno tętnic macicznych (obecność tzw. wcięcia wczesnorozkurczowego, „notch”), jak i tętnicy pępowinowej są predyktorami powikłań, takich jak niewydolność łożyska, wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu, stan przedrzucawkowy.¹⁸

Postępowanie w okresie połogu

Leczenie przeciwzakrzepowe (HDCz w dawkach profilaktycznych) należy utrzymać w połogu (co najmniej 6 tygodni), gdyż w tym okresie ryzyko zakrzepicy jest najwyższe.¹⁹ W przypadku kobiet z zakrzepowym zespołem antyfosfolipidowym (u których konieczne jest przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe) można ponownie włączyć doustne leki przeciwzakrzepowe już podczas połogu, po ustabilizowaniu stanu pacjentki. Zarówno heparyna, jak i warfaryna są bezpieczne w okresie laktacji.²⁰