Spis treści
Malaria jest jedną z najczęściej występujących chorób zakaźnych wśród osób podróżujących. 1 Biorąc pod uwagę globalną skalę rozpowszechnienia tej choroby, liczba jej przypadków wśród podróżujących stanowi jednak niewielki odsetek. W dzisiejszych czasach częstych podróży międzynarodowych lekarze powinni być świadomi, w jakich sytuacjach podejrzewać i jak rozpoznawać malarię. W każdym przypadku mogą również zasięgać porady u specjalisty.
Epidemiologia
Obecnie znanych jest 5 gatunków zarodźca
malarii (Plasmodium spp.), wywołujących tę chorobę u ludzi, które różnią się występowaniem geograficznym:
- Plasmodium falciparum (zarodziec sierpowaty): najczęstszy w Afryce Subsaharyjskiej i Melanezji (Papua Nowa Gwinea i Wyspy Salomona)
- P. vivax (zarodziec ruchliwy): głównie Ameryka Środkowa i Południowa, Afryka Północna, Środkowy Wschód i subkontynent indyjski
- P. ovale (zarodziec owalny): prawie wyłącznie w Afryce Zachodniej
- P. malariae (zarodziec pasmowaty): głównie w Afryce
- P. knowlesi (zarodziec małpi): Borneo i inne części Azji Południowo-Wschodniej. 2
Objawy kliniczne
Objawy kliniczne malarii wywoływane są przez bezpłciowe formy zarodźców, które niszczą krwinki czerwone, lokalizują się w głównych narządach, powodują zaburzenia mikrokrążenia i uwalniają toksyny, prowadząc do klasycznych objawów choroby w postaci napadu malarii z gorączką i dreszczami. 3 Czas wylęgania różni się w zależności od gatunku pierwotniaka i może trwać tylko 7 dni, a w wyjątkowych przypadkach nawet do 20 lat. Większość (>90%) zakażeń wywołanych przez P. falciparum u osób podróżujących ujawnia się w ciągu 6 tygodni po powrocie z zagranicy. Potwierdzenie przez pacjenta w wywiadzie, że przestrzegał zaleceń dotyczących chemioprofilaktyki przeciwmalarycznej nie pozwala na wykluczenie tej choroby.
Po objawach prodromalnych w postaci zmęczenia i dolegliwości bólowych następuje gwałtowny początek choroby, charakteryzujący się wystąpieniem dreszczy, czyli tzw. faza zimna (cold phase), następnie pojawia się wysoka gorączka, czyli tzw. faza gorąca (hot phase), a faza ustępowania objawów wiąże się z wystąpieniem zlewnych potów (sweating phase). W przypadku P. knowlesi taki cykl powtarza się co 24 h; w zakażeniu P. falciparum cykliczność napadów gorączkowych jest mniej przewidywalna, gorączka może utrzymywać się przez cały czas w związku z asynchronicznym cyklem rozwojowym zarodźców. Do nieswoistych objawów malarii należą: ból głowy, kaszel, bóle mięśni (objawy grypopodobne), biegunka i żółtaczka o niewielkim nasileniu. U pacjentów z łagodną postacią malarii często występuje tylko gorączka i tachykardia.
Kluczowe zagadnienia
- Rozpoznanie malarii należy uwzględniać u wszystkich pacjentów gorączkujących lub z gorączką w wywiadzie, którzy podróżowali do krajów endemicznego występowania tej choroby.
- Największym wyzwaniem w przypadku malarii jest szybkie rozpoznanie, włączenie odpowiedniego swoistego leczenia przeciwmalarycznego i postępowania objawowego.
- Lekarze powinni być świadomi różnic w leczeniu i rokowaniu w malarii wywołanej P. falciparum (choroba zagrażająca życiu) w porównaniu do malarii wywołanej przez pozostałe gatunki z rodzaju Plasmodium.
- Rozpoznanie ciężkich powikłań malarii (najlepiej jak najszybsze) wymaga intensyfikacji opieki nad pacjentem i skierowania go niezwłocznie na oddział specjalistyczny.
- Artezunat, rozpuszczalna w wodzie pochodna artemisininu, jeden z nowych preparatów przeciwmalarycznych, jest obecnie lekiem z wyboru w ciężkiej malarii o etiologii P. falciparum, stosowanym zamiast chininy.
Malaria o ciężkim przebiegu
Definicje objawów klinicznych ciężkiej malarii (powikłań) są bardziej przydatne w standaryzacji badań klinicznych niż w codziennej praktyce i zawsze należy podchodzić do pacjenta indywidualnie (tab. 1). 4
|
Tabela 1. Objawy kliniczne malarii wywołanej przez P. falciparum o ciężkim przebiegu4* |
|
|
Objaw |
Omówienie |
|
Postać mózgowa malarii |
Śpiączka z punktacją (GCS <11/15) z parazytemią P. falciparum we krwi obwodowej, po wykluczeniu innych przyczyn encefalopatii |
|
Niewydolność oddechowa |
Obrzęk płuc lub ARDS |
|
Hipoglikemia |
Stężenie glukozy we krwi <2,2 mmol/l (40 mg/dl) |
|
Wstrząs kardiogenny |
Ciśnienie skurczowe <70 mmHg lub różnica między temperaturą głęboką a temperaturą powierzchni ciała >10°C |
|
Krwawienie |
Samoistne krwawienie lub wyniki badań laboratoryjnych wskazujące na DIC |
|
Zajęcie nerek i hemoglobinuria (blackwater fever) |
Diureza <400 ml/24 h (lub <12 ml/kg u dzieci) i stężenie kreatyniny w surowicy >265 mmol/l (>3,0 mg/dl) Ciemny, prawie czarny mocz |
|
Ciężka niedokrwistość |
Niedokrwistość normocytarna z Hb <5 g/dl (HCT <15%) przy współistniejącej parazytemii >10 000/μl |
|
Zaburzenia świadomości różnego stopnia, wyczerpanie (niezdolność do samodzielnego siedzenia i picia), żółtaczka, uporczywe wymioty, parazytemia ≥2% |
Osoby z takimi objawami, poprzednio nie narażone na kontakt z malarią, powinny być traktowane jako przypadki ciężkie (czyli powinny otrzymywać leki przeciwmalaryczne drogą parenteralną) |
W przypadku zaburzeń świadomości o jakimkolwiek nasileniu, wyczerpania, żółtaczki, objawów upośledzenia funkcji nerek, nawracających wymiotów lub parazytemii ≥2%, szczególnie u osób podatnych (nieuodpornionych) i kobiet w ciąży, należy wdrożyć leczenie parenteralne. 5 W badaniu prowadzonym przez autorów artykułu, dotyczącym malarii wywołanej przez P. falciparum, tego stopnia parazytemia 12-krotnie zwiększała ryzyko ciężkiego przebiegu choroby. 6 W dużym badaniu, obejmującym 400 przypadków ciężkiej malarii, starszy wiek, bardziej nasilona parazytemia i niższa punktacja w skali Glasgow (GCS – Glasgow Coma Score) wiązały się ze zwiększoną śmiertelnością. 7
Powikłania ciężkiej malarii
Malaria mózgowa (cerebral malaria)
U pacjenta z tą postacią choroby początkowa senność może w ciągu kilku dni lub nagle w ciągu 1-2 h ewoluować do śpiączki, której częstym zwiastunem są drgawki. U większości pacjentów nie stwierdza się ogniskowych objawów neurologicznych, ale czasami mogą występować porażenia nerwów czaszkowych, monoplegia lub hemiplegia, wyprostne ułożenie kończyn, sztywność odmóżdżeniowa lub z odkorowania, niesprzężone ruchy gałek ocznych, zgrzytanie zębami (bruksizm) oraz czkawka. Przyczyną śpiączki mogą być bezpośrednio zaburzenia neurologiczne, stan padaczkowy, ciężka kwasica lub hipoglikemia, a każdy z tych stanów wymaga innego rodzaju postępowania.
Niewydolność oddechowa
W przypadku niewydolności oddechowej stwierdza się szybki, ciężki oddech, czasami nieprawidłowy rytm oddychania, 8 wynikający z ostrego zakażenia, mechanizmów kompensacyjnych w ciężkiej kwasicy metabolicznej, dużego stopnia niedokrwistości lub obrzęku płuc. Z kolei obrzęk płuc, będący efektem hipoalbuminemii, nadmiernej podaży płynów lub bezpośredniego uszkodzenia bariery pęcherzykowo-włośniczkowej, prowadzi do zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS – acute respiratory distress syndrome). Znów należy podkreślić, że każdy z powyższych stanów wymaga odmiennego sposobu leczenia.
Kwasica
Stwierdzenie kwasicy z BE ≤12 mmol/l lub pH <7,3 bądź stężeniem mleczanów w surowicy >6 mmol/l wiąże się ze złym rokowaniem. Zaburzenia te są wynikiem upośledzonej perfuzji tkanek, wytwarzania mleczanów przez pasożyty i glikolizy beztlenowej, zmniejszonego klirensu wątrobowego mleczanów, upośledzonej czynności nerek lub podaży kwasów (np. salicylanów).
Hipoglikemia
Zaburzenia świadomości u pacjenta utrudniają rozpoznanie hipoglikemii. Należy ją podejrzewać szczególnie podczas leczenia chininą, zwłaszcza w przypadku kobiet ciężarnych. 9 Hipoglikemia ma podłoże wieloczynnikowe, a jedną z istotnych przyczyn jest hiperinsulinemia spowodowana stosowaniem chininy.
Wstrząs kardiogenny
W przebiegu ciężkiej malarii wstrząs kardiogenny występuje stosunkowo rzadko. Ciśnienie tętnicze może mieć wartości bliskie dolnego zakresu wartości prawidłowych z powodu rozszerzenia naczyń i hipowolemii. Przyczyną obniżonego ciśnienia tętniczego bywa raczej nadkażenie bakteryjne o przebiegu septycznym. 10
Rycina 1. Hiperparazytemia Plasmodium falciparum w rozmazie krwi
Krwawienie
Pomimo częstego występowania małopłytkowości, spowodowanej najprawdopodobniej sekwestracją płytek krwi, 11 u osób chorych na malarię rzadko stwierdza się jawne objawy krwawienia. Istnieje większe prawdopodobieństwo, że krwawienie będzie związane z obrazem klinicznym zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC – disseminated intravascular coagulation). Często stwierdza się nieznaczną aktywację układu krzepnięcia przy braku klinicznych objawów krwawienia. 12
Zajęcie nerek i hemoglobinuria (blackwater fever)
Różnego stopnia upośledzenie funkcji nerek jest typowe dla ciężkiej malarii. Ostra niewydolność nerek pojawia się rzadko, może występować nie tylko w ostrej fazie parazytemii, ale również w fazie całkowitego wyeliminowania zarodźców i nie zawsze przebiega z oligurią. Przy współistniejącym niedoborze dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) lub w przypadku częściowo uodpornionych na zarażenie pacjentów otrzymujących chininę hemoglobinuria może mieć czasami dramatyczny przebieg, ale nie zawsze prowadzi do niewydolności nerek. 13 Hiponatremia często normalizuje się samoistnie.
Ciężka niedokrwistość
Niedokrwistość towarzysząca malarii złośliwej spowodowanej P. falciparum ma charakter złożony i wieloczynnikowy. Spadek stężenia hemoglobiny w przebiegu samej utraty zakażonych krwinek czerwonych jest nadmierny w stosunku do oczekiwanego. Do mechanizmów odpowiedzialnych za wystąpienie niedokrwistości należą: rozpad erytrocytów spowodowany inwazją pasożytów, niszczenie zdrowych krwinek przez wytworzone w organizmie przeciwciała oraz zmiany fizykochemiczne w obrębie śledziony.
Rozpoznanie
U wszystkich pacjentów gorączkujących lub z gorączką w wywiadzie, którzy przebywali na obszarach endemicznego występowania malarii, należy uwzględnić rozpoznanie tej choroby, dlatego wywiad w kierunku podróży zagranicznych powinien być stałym elementem badania takich osób. Malaria może doskonale imitować objawy innych chorób, dlatego należy przeprowadzić diagnostykę różnicową w kierunku duru brzusznego, zakażeń wirusowych, takich jak gorączka denga, grypa i wirusowe zapalenie wątroby o różnej etiologii, brucelozy, a także zakażenia układu oddechowego, pokarmowego i moczowego.
Rozmazy krwi
Rozpoznanie malarii potwierdza się na podstawie mikroskopowego badania rozmazów krwi (tzw. grubej kropli i cienkiego rozmazu). W malarii wywołanej przez P. falciparum wykrycie dojrzałych form trofozoitów, a także schizontów oraz nadmiaru pigmentu w neutrofilach i makrofagach może oznaczać gorsze rokowanie. 14
Szybkie testy diagnostyczne
Szybkie testy diagnostyczne są oparte na metodzie wiązania antygenu i wykorzystują albo przeciwciała monoklonalne przeciw swoistemu dla P. falciparum białku II bogatemu w histydynę (pHRP-II – Plasmodium histidine-rich protein II), albo przeciwciała przeciw dehydrogenazie mleczanowej P. falciparum lub P. vivax. Ich przeprowadzenie nie wymaga dużego doświadczenia, ale są drogie i nie dają wyników ilościowych. 15
Leczenie
Podstawą leczenia łagodnej postaci malarii jest wdrożenie odpowiednich leków przeciwmalarycznych.
Malaria niewywołana przez P. falciparum
Malaria wywołana przez P. vivax, P. ovale, P. malariae lub P. knowlesi wymaga standardowego leczenia chlorochiną (tab. 2). W przypadkach malarii o etiologii P. vivax opornych na leczenie chlorochiną można zastosować preparat złożony zawierający atowakwon z proguanilem, chininę z tetracykliną lub meflochinę. 16 W zakażeniu P. vivax i P. ovale w celu eradykacji form pozakrwinkowych (wątrobowych) zarodźca po pomiarze stężenia G6PD stosuje się pochodną 8-aminochinolową – prymachinę (tab. 2).
|
Tabela 2. Leczenie malarii wywołanej przez wszystkie Plasmodium spp. inne niż P. falciparum |
||
|
Lek |
Dawka |
Komentarz |
|
Fosforan lub siarczan chlorochiny (tabletki zawierające 150 mg substancji czynnej) |
Dawka nasycająca 600 mg, po 6 h 300 mg, następnie 300 mg/24 h przez kolejne 2 dni (łącznie 10 tabl.) |
Rzadko stwierdza się oporność na chlorochinę, w takich przypadkach zaleca się podanie preparatu atowakwon + proguanil, chininy z doksycykliną lub meflochiny |
|
Prymachina – jako kontynuacja leczenia w przypadku zakażenia P. ovale |
15 mg/24 h przez 14 dni |
Nie jest podawana przy niedoborze G6PD (w przypadku łagodnego niedoboru G6PD może być stosowana w dawce 45 mg/tydzień przez 6 tygodni, ze zwróceniem uwagi na objawy hemolizy) |
|
Prymachina w zwiększonych dawkach – jako kontynuacja leczenia w przypadku zakażenia P. vivax |
30 mg/24 h przez 14 dni |
Nie jest stosowana w ciąży |
G6PD (glucose-6-phosphate dehydrogenase) – dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa
Malaria spowodowana przez P. falciparum (malaria złośliwa [tropikalna])
Łagodna postać malarii złośliwej
Zakres stosowanej terapii jest uzależniony od kosztów oraz lokalnych zaleceń obowiązujących w praktyce klinicznej (tab. 3).
|
Tabela 3. Leczenie łagodnej postaci malarii wywołanej przez P. falciparum |
||
|
Lek |
Dawka |
Komentarz |
|
Siarczan chininy |
10 mg (chininy w postaci soli)/kg (zwykle 600 mg) co 8 h przez 3-7 dni (w praktyce lek podaje się do momentu całkowitego wyeliminowania pierwotniaków, do czasu gdy ujemny wynik badania utrzymuje się przez 24 h) |
Prawie u wszystkich pacjentów występują objawy zatrucia chininą (cinchonism) – dzwonienie w uszach, głuchota, nudności, wymioty itp., szczególnie przy współistniejącym uszkodzeniu wątroby lub nerek. Dlatego w przypadku zmniejszania się parazytemii należy zredukować dawkowanie leku do 2 razy dziennie |
|
Następnie: Doksycyklina lub Klindamycyna |
D: 200 mg/24 h przez 7 dni K: 3 × 450 mg/24 h doustnie przez 7 dni |
D: Niestosowana u dzieci i kobiet w ciąży K: W odpowiednich dawkach może być stosowana u dzieci i kobiet w ciąży |
|
Atowakwon + proguanil |
4 tabl./24 h przez 3 dni (1 tabl. zawiera 250 mg atowakwonu i 100 mg proguanilu) |
Lepiej tolerowany niż chinina Działania niepożądane dotyczą głównie przewodu pokarmowego Zgłoszono kilka przypadków oporności na lek |
|
Artemeter + lumefantryna |
Dla osób z masą ciała >35 kg 4 tabl. podawane w 8., 24., 36. i 60. h |
Stosunkowo niewiele działań niepożądanych |
|
Meflochina |
750 mg jako pojedyncza dawka, powtórzona po 6 h |
Przeciwwskazana we wczesnej ciąży i u pacjentów z wywiadem w kierunku zaburzeń neurologicznych i schorzeń psychicznych |
Coraz częściej stosuje się preparaty złożone, takie jak atowakwon z proguanilem i artemeter z lumefantryną, które są lepiej tolerowane niż chinina. Oprócz tych leków zalecana jest również meflochina. Podanie chininy wymaga kontynuacji leczenia innym lekiem (np. doksycykliną) w celu zapobiegnięcia nawrotowi choroby.
Ciężka postać malarii złośliwej
Ciężka postać malarii złośliwej jest stanem wymagającym pilnego, intensywnego leczenia. Pacjenci powinni być przekazani do specjalistycznego ośrodka o najwyższym możliwym stopniu referencyjności (np. na oddział intensywnego nadzoru lub oddział intensywnej terapii). Na pierwszym etapie postępowania powinno się oznaczyć stężenie glukozy i mleczanów we krwi, wykonać gazometrię krwi tętniczej, koagulogram, a także pobrać krew na krzyżówkę. Szczególną uwagę należy zwrócić na bilans płynów, ponieważ zarówno odwodnienie, jak i przewodnienie mogą wynikać z choroby podstawowej lub zastosowanego leczenia.
Artezunat
Artezunat jest skutecznym lekiem przeciwmalarycznym, wygodnym do podawania dożylnego, zalecanym w ciężkich przypadkach malarii spowodowanej P. falciparum (tab. 4).
|
Tabela 4. Schematy leczenia ciężkiej postaci malarii wywołanej przez P. falciparum |
||
|
Lek |
Dawka |
Komentarz |
|
Artezunat |
2,4 mg/kg i.v., następnie 2,4 mg/kg po 12 i 24 h, a potem bolus 2,4 mg/kg/24 h do momentu całkowitej eliminacji pierwotniaków. Jako kontynuację leczenia podaje się doksycyklinę, klindamycynę, atowakwon + proguanil lub artemeter + lumefantrynę – zgodnie ze schematem zalecanym w przypadku łagodnej malarii wywołanej przez P. falciparum (tab. 3) |
Jako substancja rozpuszczalna w wodzie może być podawany dożylnie Wymaga łączenia z innym lekiem, ponieważ często występują nawroty choroby |
|
Dihydrochlorek chininy (szybka dawka nasycająca) |
7 mg (chininy w postaci soli)/kg w pompie infuzyjnej przez 30 min., następnie niezwłocznie 10 mg/kg przez 4 h w 5% glukozie co 8 h do czasu spadku parazytemii do <1% i możliwości podawania leków drogą doustną, wtedy należy podawać siarczan chininy 3 × 600 mg/24 h do momentu całkowitej eliminacji pierwotniaków z krwi. Jako kontynuację leczenia podaje się doksycyklinę, klindamycynę, atowakwon + proguanil lub artemeter + lumefantrynę – zgodnie ze schematem zalecanym w przypadku łagodnej malarii wywołanej przez P. falciparum (tab. 3) |
Może powodować hipoglikemię i zaburzenia rytmu serca Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku osób starszych i pacjentów obciążonych chorobą sercowo-naczyniową. Dawka nasycająca nie powinna być podawana pacjentom, którzy w ciągu ostatnich 24 h otrzymali chininę, chinidynę lub meflochinę |
|
Glukonian chinidyny (wlew ciągły) |
10 mg (glukonianu chinidyny)/kg (odpowiada to 6,25 mg/kg substancji czynnej) we wlewie ciągłym przez ok. 2 h, następnie ciągły wlew 0,02 mg glukonianu chinidyny/kg/min (0,0125 mg substancji czynnej – chinidyny/kg/min) do momentu zmniejszenia parazytemii <1% i możliwości podawania leków drogą doustną, wtedy należy podawać siarczan chininy 3 × 600 mg/24 h do momentu całkowitej eliminacji pierwotniaków z krwi. Jako kontynuację leczenia podaje się doksycyklinę, klindamycynę, atowakwon + proguanil lub artemeter + lumefantrynę – zgodnie ze schematem zalecanym w przypadku łagodnej malarii wywołanej przez P. falciparum (tab. 3) |
|
Alternatywnym lekiem jest chinina, ale artezunat ma nad nią znaczną przewagę, ponieważ jest bardziej skuteczny i mniej toksyczny. W dużych randomizowanych badaniach klinicznych leczenie artezunatem spowodowało zmniejszenie śmiertelności o 35% w populacji osób dorosłych i dzieci w Azji 17 oraz o 23% wśród dzieci w Afryce. 18 Lek ten nie jest jeszcze wytwarzany zgodnie z zasadami dobrej praktyki produkcyjnej (GMP – good manufacturing practice) i dlatego nie otrzymał pozwolenia na wprowadzenie go na rynek w Europie ani nie został zarejestrowany przez Food and Drug Administration.
Artezunat może być stosowany w określonych, indywidualnych przypadkach (przepisywany dla konkretnego pacjenta) na terenie Wielkiej Brytanii lub poprzez zgłoszenie programu badania nowego produktu leczniczego do amerykańskiego Centers for Disease Control and Prevention. 19
Przetaczanie krwi i transfuzja wymienna
Przetoczenie krwi może przynieść korzyści u pacjentów z niewydolnością oddechową i kwasicą metaboliczną. Hiperparazytemia przebiegająca z powikłaniami może być leczona w specjalistycznych ośrodkach za pomocą transfuzji wymiennej krwi. 20 Wykorzystanie tej metody budzi kontrowersje, ale powinno być bezwzględnie rozważane u wszystkich pacjentów z parazytemią przekraczającą 30%, a także w przypadku mniejszej parazytemii, jeżeli mamy do czynienia z powikłaniami malarii o ciężkim przebiegu, innymi chorobami współistniejącymi, pacjentem w starszym wieku lub kobietą w ciąży. 21
Leczenie wspomagające
Dużą rolę odgrywa odpowiednia podaż płynów, ale należy unikać przewodnienia. Konieczne jest rozważenie wskazań do wdrożenia wentylacji w trybie planowym, szczególnie w przypadku wystąpienia ciężkiej kwasicy, stwierdzenia cech podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego lub niewydolności oddechowej. Może być również wymagana hemodializa lub hemofiltracja. Nadkażenie bakteryjne jest częstym powikłaniem malarii i należy je brać pod uwagę oraz leczyć empirycznie za pomocą antybiotyków o szerokim spektrum działania (np. cefalosporyn III generacji).
Wnioski
U każdego gorączkującego pacjenta, który podróżował do obszarów endemicznego występowania malarii, należy uwzględnić tę chorobę w diagnostyce różnicowej. Aby uniknąć ciężkich objawów malarii złośliwej, należy szybko ustalić właściwe rozpoznanie. Zastosowanie pochodnych artemisininu, zwłaszcza artezunatu podawanego dożylnie, może radykalnie zmniejszyć śmiertelność w przebiegu ciężkiej i zagrażającej życiu malarii złośliwej.
* Przedstawione definicje mają na celu standaryzację badań klinicznych i muszą być interpretowane w kontekście danej sytuacji klinicznej.
ARDS (adult respiratory distress syndrome) – zespół ostrej niewydolności oddechowej; DIC (disseminated intravascular coagulation) – zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego; GCS (Glasgow Coma Scale) – skala śpiączki Glasgow; Hb (hemoglobin) – hemoglobina; HCT (haematocrit) – hematokryt
Następny artykuł:
Dodaj do ulubionych