Trudno wyobrazić sobie współczesną medycynę bez niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) oraz leków antyagregacyjnych (kwasu acetylosalicylowego iklopidogrelu), które są bardzo często zalecane pacjentom na całym świecie. Powodem ogromnej popularności NLPZ jest ich skuteczne działanie przeciwzapalne wykorzystywane przede wszystkim wchorobach układu mięśniowo-szkieletowego, natomiast leki antyagregacyjne są powszechnie stosowane wpierwotnej iwtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych oraz upacjentów po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych. Niewątpliwe korzyści wynikające zmechanizmu działania leków zobydwu wymienionych grup są jednak okupione wzrostem ryzyka krwawienia zgórnego odcinka przewodu pokarmowego wwyniku uszkodzenia błony śluzowej, akrwawienie takie może stanowić bezpośrednie zagrożenie życia. Koniecznymi warunkami bezpiecznego leczenia za pomocą NLPZ ileków antyagregacyjnych jest świadomość, że ich stosowaniu towarzyszy ryzyko powikłań, oraz znajomość zasad podawania leków osłonowych (gastroprotekcyjnych), wtym głównie inhibitorów pompy protonowej (PPI – proton pump inhibitors). PPI powinny być stosowane profilaktycznie uwszystkich osób, uktórych ryzyko powikłań leczenia zzastosowaniem NLPZ lub leków antyagregacyjnych jest wysokie. Upozostałych powinny one być wdrożone dopiero wtedy, gdy wystąpią objawy dyspeptyczne mogące wskazywać na uszkodzenie błony śluzowej.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Uszkadzające działanie NLPZ w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego wynika głównie z zahamowania aktywności cyklooksygenazy 1 (COX-1) – enzymu odpowiedzialnego za syntezę prostacykliny i prostaglandyn o działaniu ochronnym w stosunku do błony śluzowej. Z tego powodu selektywne inhibitory cyklooksygenazy 2 (COX-2), tzw. koksyby, powodują mniej działań niepożądanych niż klasyczne leki nieselektywne, które wykazują działanie hamujące zarówno w stosunku do COX-1, jak i COX-2. Zebrano wiele dowodów wskazujących, że u pacjentów stosujących NLPZ ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego jest kilkakrotnie większe niż w zwykłej populacji. Ryzyko to jest największe na początku leczenia, pozostaje zwiększone w trakcie jego trwania i wyraźnie maleje po włączeniu leków osłonowych.¹ Z obserwacji wynika, że korelacja między tymi powikłaniami a objawami zgłaszanymi przez chorych jest słaba. Z jednej strony objawy dyspeptyczne (ból lub dyskomfort w nadbrzuszu, nudności, zgaga, odbijanie) często występują u osób bez zmian widocznych w gastroskopii, a z drugiej strony aż u 40% osób przewlekle leczonych NLPZ stwierdza się wrzody żołądka lub dwunastnicy, które mają przebieg bezobjawowy. Nawet poważne powikłania zagrażające życiu, które w ciągu roku dotyczą ok. 1,5% pacjentów stosujących NLPZ, mogą nie być poprzedzone żadnymi objawami.² Mimo istnienia tych rozbieżności leczenie osłonowe nie jest zalecane automatycznie u wszystkich pacjentów, u których planowane jest stosowanie NLPZ. Jak wynika z rekomendacji Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii opartych na zaleceniach autorów amerykańskich, u osób <65. r.ż. bez dodatkowych czynników ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego można zastosować sam nieselektywny lek z grupy NLPZ lub koksyb, a leczenie osłonowe jest zalecane dopiero w przypadku wystąpienia objawów dyspeptycznych.^3,4 Postępowaniem z wyboru jest wtedy zastosowanie jednego z kilku dostępnych inhibitorów pompy protonowej. Nie wykazano istotnych różnic pod względem skuteczności poszczególnych leków z tej grupy i można je stosować zamiennie; należy je przyjmować 30-45 min przed śniadaniem.⁵ PPI wykazują działanie profilaktyczne zarówno w pełnej standardowo podawanej dawce (20 mg omeprazolu, 30 mg lansoprazolu, 40 mg pantoprazolu, 40 mg esomeprazolu), jak i wtedy, gdy stosowana jest połowa dawki standardowej.⁵ PPI są skuteczniejsze w leczeniu dyspepsji związanej ze stosowaniem NLPZ niż antagoniści receptora histaminowego H2 oraz mizoprostol. Leki te są co prawda skuteczniejsze niż placebo i konkurencyjne w stosunku do PPI pod względem kosztów, nie znajdują jednak szerszego zastosowania odpowiednio ze względu na rozwój tolerancji i działania niepożądane. Również zamiana nieselektywnego NLPZ na koksyb w przypadku wystąpienia objawów dyspeptycznych nie jest tak skuteczna jak osłonowe stosowanie PPI.³

W przypadku wysokiego ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego (pacjenci >65. r.ż., z chorobą wrzodową lub krwawieniem z wrzodu w wywiadzie, stosujący kilka NLPZ lub jeden w dużych dawkach, równocześnie leczeni glikokortykosteroidami, klopidogrelem, prazugrelem lub lekami przeciwzakrzepowymi, z poważnymi chorobami układowymi) postępowanie zależy od współistnienia chorób układu krążenia i wskazań do stosowania kwasu acetylosalicylowego.^3,4 Osoby z niskim ryzykiem kardiologicznym, które nie stosują kwasu acetylosalicylowego, w razie wskazań do stosowania NLPZ mogą otrzymać jedynie selektywny inhibitor COX-2, a sygnałem do zastosowania PPI powinno być wystąpienie objawów dyspeptycznych. Natomiast u osób przyjmujących klasyczne NLPZ już od początku leczenia zalecane jest profilaktyczne stosowanie PPI. Takie postępowanie jest niezbędne również u chorych z wysokim ryzykiem kardiologicznym, którzy oprócz NLPZ przyjmują kwas acetylosalicylowy, bowiem ryzyko krwawienia z owrzodzenia śluzówki przewodu pokarmowego jest wtedy dwukrotnie większe niż podczas leczenia każdym z tych leków osobno. W tych przypadkach kontrowersyjny pozostaje natomiast wybór preparatu NLPZ. Ze względu na potencjalne działania niepożądane ze strony układu krążenia zastosowanie selektywnego inhibitora COX-2 nie jest wykluczone, ale powinno podlegać indywidualnej ocenie. Wzrost ryzyka choroby wrzodowej dotyczy także osób leczonych równocześnie NLPZ i glikokortykosteroidami stosowanymi systemowo, mimo że same glikokortykosteroidy nie zwiększają ryzyka powikłań w przewodzie pokarmowym i nie wymagają podejmowania z tego powodu specjalnych działań osłonowych. Konieczna jest przy tym zmiana przyzwyczajeń wielu lekarzy, którzy opierając się na dawnych poglądach, są nadal przekonani o szczególnej gastrotoksyczności glikokortykosteroidów, mimo że nie została ona potwierdzona.⁶ U pacjentów z czynnikami ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego lub objawami dyspepsji, u których planowana jest długotrwała terapia NLPZ lub kwasem acetylosalicylowym, zalecana jest ponadto eradykacja zakażenia H. pylori. Takie postępowanie nie jest natomiast konieczne u pacjentów, u których mimo długotrwałej terapii NLPZ nie występują żadne działania niepożądane tych leków.⁷

Do niedawna nie było w Polsce badań oceniających, w jakim stopniu pacjenci są świadomi ryzyka powikłań dotyczących przewodu pokarmowego w trakcie stosowania NLPZ i konieczności podejmowania działań profilaktycznych. Dopiero w 2011 r. opublikowano wyniki szeroko zakrojonego badania ankietowego, w którym wzięli udział lekarze rodzinni z całego kraju.⁸ Badanie to objęło ponad 38 tys. pacjentów, którzy przewlekle stosują NLPZ lub kwas acetylosalicylowy. Okazało się, że 71% ankietowanych osób miało świadomość ryzyka wystąpienia powikłań, a główne źródło informacji stanowili dla nich lekarze podstawowej opieki zdrowotnej. Pomimo wysokiego stopnia świadomości na temat zagrożenia tylko 60% chorych, u których wystąpiło przynajmniej jedno działanie niepożądane, wiązało jego pojawienie się ze stosowaniem NLPZ. Leczenie osłonowe było prowadzone u 59% chorych, przy czym co piąty z nich stosował leki jedynie z własnej inicjatywy lub w wyniku porady uzyskanej w aptece. Większość ankietowanych osób stosowała PPI, natomiast pozostali przyjmowali inhibitory receptorów H2 lub leki neutralizujące kwas solny. Wyniki omawianego badania z jednej strony są zadowalające, ale z drugiej wskazują na potrzebę dalszych działań edukacyjnych dotyczących tego zagadnienia.

Kwas acetylosalicylowy

Działanie antyagregacyjne kwasu acetylosalicylowego jest wykorzystywane w prewencji chorób sercowo-naczyniowych, w ostrych zespołach wieńcowych oraz u chorych po zawale mięśnia sercowego lub wszczepieniu stentów do tętnic wieńcowych. Zgodnie z wytycznymi w pierwotnej i wtórnej profilaktyce powinno się stosować przewlekle kwas acetylosalicylowy w małych dawkach (≤325 mg/24 h). Lek ten wykazuje jednak bezpośredni wpływ uszkadzający błonę śluzową żołądka, a przez zahamowanie syntezy prostaglandyn dodatkowo zmniejsza przepływ krwi w błonie śluzowej, upośledza produkcję śluzu i wodorowęglanów oraz mechanizmy regeneracyjne. Metaanaliza 22 badań klinicznych prowadzonych z randomizacją i grupą kontrolną, obejmujących 57 tys. pacjentów, wykazała, że u osób stosujących kwas acetylosalicylowy ryzyko poważnego krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego jest dwukrotnie większe niż u osób przyjmujących placebo (ryzyko względne [RR] 2,07; 95% przedział ufności [CI] 1,61-2,66). Nie ma przy tym znaczenia, czy pacjenci stosują mniejsze (od 75 mg do 162 mg), czy większe (od 162 mg do 325 mg) dawki dobowe kwasu acetylosalicylowego, ponieważ w obu porównywanych grupach ryzyko krwawienia wzrasta w podobnym stopniu.⁹

Zasady stosowania leków osłonowych, które mają zmniejszyć działania niepożądane kwasu acetylosalicylowego na przewód pokarmowy, zależą od współistnienia innych, wymienionych wcześniej czynników ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego.^3,4

Pacjentom z przynajmniej jednym z wymienionych czynników ryzyka należy zalecać przewlekłe stosowanie PPI od początku planowanego leczenia kwasem acetylosalicylowym. Natomiast u osób <65. r.ż., z małym ryzykiem powikłań ze strony przewodu pokarmowego, sygnałem do zastosowania PPI jest wystąpienie objawów dyspeptycznych. Dawkę PPI oraz długość leczenia należy określić empirycznie. Zawsze należy dążyć do stosowania najmniejszej skutecznej dawki tych leków, można także brać pod uwagę okresowe ich odstawienie. Zamiana kwasu acetylosalicylowego na postać dojelitową (jeżeli taka nie była wcześniej stosowana) może poprawić tolerancję leczenia, ale nie zmniejsza ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego.^3,10

Niestety, wielu chorych po przebytym zawale mięśnia sercowego (w badaniach obserwacyjnych ocenia się, że nawet 30%) stosuje zalecony im kwas acetylosalicylowy niekonsekwentnie, narażając się na ryzyko wystąpienia kolejnych incydentów sercowo-naczyniowych.¹¹ Niedawno wykazano, że w tej grupie chorych nawet krótkotrwałe i uzasadnione odstawienie kwasu acetylosalicylowego z powodu krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego zwiększa ryzyko zgonu.¹² Większość osób, które odstawiają kwas acetylosalicylowy, robi to bez porozumienia z lekarzem i zastosowania metod zastępczych. Z obserwacji wynika, że najczęstszą przyczyną przerwania leczenia jest występowanie objawów dyspeptycznych.¹³ Z tego względu tak ważne jest skuteczne leczenie dyspepsji, mimo że równoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego i PPI ma także wady.

Korzyści wynikające ze stosowania PPI były do tej pory częściej oceniane u osób leczonych NLPZ niż kwasem acetylosalicylowym. Dopiero niedawno wykazano, że stosowanie kwasu acetylosalicylowego łącznie z PPI zmniejsza częstość krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego w ciągu całego życia pacjenta z 7,2% do 3,4% (w porównaniu z samym kwasem acetylosalicylowym).¹⁴ Większa konsekwencja w stosowaniu kwasu acetylosalicylowego u osób leczonych PPI skutkuje zmniejszeniem częstości kolejnych zawałów mięśnia sercowego i ryzyka zgonu spowodowanego chorobami układu krążenia. Podwójna terapia profilaktyczna jest ponadto efektywna pod względem kosztów, jednak pod warunkiem, że stosowane są generyczne preparaty PPI.¹⁴

Z drugiej strony warto pamiętać, że między kwasem acetylosalicylowym a PPI może dojść do niekorzystnych interakcji dotyczących mechanizmów farmakokinetycznych. W trakcie stosowania PPI u części pacjentów może dojść do osłabienia siły działania antyagregacyjnego kwasu acetylosalicylowego w wyniku zaburzeń jego wchłaniania i biodostępności. Kwas acetylosalicylowy jest bowiem rozpuszczalny w tłuszczach i wchłaniany przez dyfuzję, a wzrost pH w żołądku pod wpływem PPI może ten proces istotnie zaburzać. Dotychczasowe badania oceniające wpływ PPI na antyagregacyjne działanie kwasu acetylosalicylowego były niejednorodne i obciążone istotnymi błędami metodologicznymi, jednak w pracy opartej na największym dotychczas materiale wykazano osłabienie działania kwasu acetylosalicylowego w trakcie leczenia PPI.¹⁵

Klopidogrel

Wielu chorych z ostrym zespołem wieńcowym, po zawale mięśnia sercowego lub wszczepieniu stentu do tętnic wieńcowych poza kwasem acetylosalicylowym otrzymuje klopidogrel w dawce 75 mg/24 h jako drugi lek antyagregacyjny. Zwiększa on dodatkowo ryzyko krwawienia z uszkodzonej błony śluzowej przewodu pokarmowego w mechanizmie upośledzenia angiogenezy. Klopidogrel jest prolekiem, który ulega przekształceniu do aktywnego metabolitu w układzie cytochromu P450 w wątrobie, głównie przez izoenzym CYP2C19. Metabolit klopidogrelu nieodwracalnie blokuje receptory ADP P2Y₁₂ obecne na płytkach krwi, przez co zapobiega ich agregacji. U wszystkich osób przyjmujących równocześnie kwas acetylosalicylowy i klopidogrel zalecane jest profilaktyczne stosowanie PPI.^3,4 W ostatnich latach pojawiły się jednak obawy, że PPI mogą osłabiać antyagregacyjne działanie klopidogrelu, wchodząc z nim w interakcje na wspólnych szlakach metabolizmu w wątrobie. Izoenzym CYP2C19 jest bowiem głównym enzymem metabolizującym PPI i dlatego leki z tej grupy mogą kompetycyjnie zmniejszać konwersję klopidogrelu do jego aktywnego metabolitu. Wśród PPI najsilniejszym inhibitorem CYP2C19 jest lansoprazol, a najsłabszym pantoprazol. Pośrednie działanie wykazuje omeprazol, natomiast esomeprazol, będąc prawoskrętnym izomerem optycznym omeprazolu, w większym od niego stopniu jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4.¹⁶ Jednym z pierwszych sygnałów wskazujących na możliwość wystąpienia wymienionych interakcji było opublikowane w 2009 r. badanie, w którym wykazano, że ryzyko nawrotu ostrego zespołu wieńcowego lub ryzyko zgonu z powodu incydentów sercowo-naczyniowych wzrasta z 20,8% u pacjentów leczonych tylko klopidogrelem do 29,8% u osób stosujących równocześnie PPI.¹⁷ Dwa kolejne badania kliniczne pochodzące z tego samego roku oraz jedna praca doświadczalna in vitro wskazywały ponadto, że pantoprazol w mniejszym stopniu wchodzi w niekorzystne interakcje z klopidogrelem niż omeprazol i pozostałe leki z tej grupy, co oznaczałoby, że może być stosowany bezpiecznie ze względu na odmienny metabolizm w wątrobie.^18-20 W kolejnych latach okazało się jednak, że wyniki badań dotyczących omawianego zagadnienia są niejednorodne, a nawet sprzeczne; ponowna analiza wcześniejszych badań ujawniła ich poważne błędy metodologiczne. Dowody, które wskazują na występowanie interakcji między PPI a klopidogrelem, pochodzą z 4 retrospektywnych badań obserwacyjnych dotyczących 11 tys. pacjentów. Stanowią one przeciwwagę dla 6 innych badań retrospektywnych, które objęły 18 tys. pacjentów i nie potwierdziły istnienia omawianych interakcji.¹⁶ W 2010 r. równowaga między przeciwstawnymi opiniami została zachwiana po ukazaniu się pierwszej, i jak dotąd jedynej, analizy prospektywnej wyników badania przeprowadzonego z randomizacją i grupą kontrolną.²¹ W wieloośrodkowym badaniu COGENT (Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial) wzięło udział 3761 pacjentów po przebytym ostrym zespole wieńcowym lub po założeniu stentów do tętnic wieńcowych, którzy stosowali klopidogrel (75 mg/24 h) i kwas acetylosalicylowy (od 75 do 325 mg/24 h). Badaną grupę stanowili pacjenci przyjmujący profilaktycznie omeprazol (20 mg/24 h), natomiast w grupie kontrolnej poza podwójną terapią antyagregacyjną podawano placebo. W czasie obserwacji trwającej 6 miesięcy, która docelowo miała trwać znacznie dłużej, oceniono ryzyko działań niepożądanych ze strony układu krążenia i przewodu pokarmowego. Okazało się, że dane dotyczące częstości występowania zawałów mięśnia sercowego, kolejnych incydentów sercowo-naczyniowych oraz oceniające skuteczność rewaskularyzacji tętnic wieńcowych były podobne w obu badanych grupach. Oznaczało to, że omeprazol, wbrew wcześniejszym doniesieniom, nie osłabia antyagregacyjnego działania klopidogrelu. Ponadto wykazano, że u chorych przyjmujących profilaktycznie omeprazol zmniejsza się istotnie ryzyko krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego (wskaźnik ryzyka [HR] 0,13; 95% CI 0,03-0,56). Niestety, ważne wnioski wynikające z badania zostały znacznie osłabione z powodu konieczności jego przerwania przed osiągnięciem planowanej liczby 5 tys. włączonych pacjentów i upłynięciem rocznego okresu obserwacji. Nieoczekiwanym powodem zakończenia badania było bankructwo sponsora. Należy jednak uznać, że wcześniejsze obawy przed istnieniem poważnych interakcji między PPI i klopidogrelem znacznie się zmniejszyły i zgodnie z obecnym stanem wiedzy nie ma powodów do unikania stosowania omeprazolu podczas terapii lekami antyagregacyjnymi. Podobne ustalenia wynikają z analizy dwóch badań oceniających wpływ PPI na działanie innego leku z grypy tienopirydyn – prazugrelu, który jest rzadziej stosowany w praktyce. Nie stwierdzono bowiem ani osłabienia zahamowania agregacji płytek w badaniu agregometrycznym, ani negatywnego wpływu na częstość powikłań sercowo-naczyniowych u ponad 13 tys. chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi leczonych prasugrelem i omeprazolem, esomeprazolem, pantoprazolem lub lanzoprazolem.²²

Uspokajające wnioski z badania COGENT nie dostarczają jednak wyjaśnienia, dlaczego obserwacje pochodzące z badań in vitro i wskazujące na istnienie omawianych interakcji nie znajdują odzwierciedlenia w praktyce. Należy natomiast pamiętać, że prawdopodobną przyczyną osłabienia siły działania klopidogrelu, wyjaśniającą rozbieżne wyniki badań klinicznych, jest genetycznie uwarunkowana utrata funkcji genu CYP2C19. W naszej strefie geograficznej polimorfizm genetyczny dotyczący układu cytochromów w wątrobie dotyczy od 3% do 30% populacji, a za 90% przypadków osłabienia metabolizmu leków odpowiada allel CYP2C19*2.²³

Zamieszanie wokół interakcji między PPI i klopidogrelem doprowadziło w ostatnim czasie do wielu pochopnych wniosków i przedwczesnych restrykcji dotyczących stosowania omeprazolu u chorych przyjmujących leki antyagregacyjne. W oczekiwaniu na wyniki prospektywnych badań klinicznych prowadzonych z randomizacją i porównujących wszystkie dostępne PPI stosowane razem z klopidogrelem decyzję o wyborze leku osłonowego u osób leczonych klopidogrelem należy poprzedzić indywidualną oceną ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego oraz powikłań zakrzepowo-zatorowych. Zgodnie z obecnym stanem wiedzy rezygnacja z ochronnego stosowania PPI z obawy przed wystąpieniem powikłań ze strony układu krążenia nie jest uzasadniona, podobnie jak preferowanie któregokolwiek z nich. Nie można jednak wykluczyć wystąpienia pewnych problemów u pacjentów z polimorfizmem genetycznym CYP2C19.

Przedstawione zasady wykorzystania leków osłonowych w trakcie leczenia NLPZ, kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem zostały zaakceptowane przez Zarząd Główny Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii jako wytyczne rekomendowane w praktyce lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej.⁴ Jak wszystkie wytyczne postępowania, zawierają one jednak pewne uproszczenia i nie rozstrzygają w pełni wątpliwości. Należy zatem przypuszczać, że przynajmniej część z tych zaleceń będzie wymagała modyfikacji, być może nawet w niedalekiej przyszłości.