Streszczenie

Opublikowano liczne doniesienia o hiponatremii wywoływanej przez tiazydy (TIH – thiazide-induced hyponatraemia), a częstość jej występowania zwiększyła się. Jest to wynikiem częstszego przepisywania tiazydów od czasu opublikowania wytycznych zalecających stosowanie ich jako leków I rzutu w leczeniu pierwotnego nadciśnienia tętniczego. Diuretyki tiazydowe są częstą przyczyną ciężkiej hiponatremii, która zwykle pojawia się w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia podawania leku, ale u podatnych pacjentów może wystąpić w dowolnym momencie leczenia i rozwinąć się bardzo szybko. Pomimo kilku ważnych prac dotyczących tego zagadnienia oraz wielu lat doświadczenia klinicznego hiponatremia wywoływana przez tiazydy pozostaje bardzo częstym problemem klinicznym. Niewiele uwagi poświęcano też praktycznemu podejściu do zapobiegania temu powikłaniu leczenia. W artykule omówiono epidemiologię, patogenezę, obraz kliniczny i leczenie hiponatremii wywoływanej przez tiazydy, a także zaproponowano strategię prewencji, mając nadzieję, że większa świadomość i lepsze rozumienie tego problemu wpłyną na zmniejszenie częstości występowania hiponatremii oraz ograniczą powikłania tego potencjalnie zagrażającego życiu stanu.

Wprowadzenie

Główny mechanizm działania tiazydów polega na hamowaniu zwrotnego wchłaniania sodu i chlorków w cewce krętej II rzędu w nefronie. Leki te są stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego od czasu ich odkrycia w 1957 r.¹ Obniżają ciśnienie tętnicze, gdy są stosowane w monoterapii; zwiększają skuteczność innych leków hipotensyjnych, a także zmniejszają chorobowość i umieralność związaną z nadciśnieniem tętniczym.² Możliwość ich zastosowania ograniczają jednak działania niepożądane w postaci zaburzeń elektrolitowych i metabolicznych, takich jak hiponatremia, hipokaliemia oraz oporność na insulinę.³ Od czasu pierwszego, przedstawionego ponad cztery dekady temu, szczegółowego opisu hiponatremii wywołanej przez tiazydy doniesiono o wielu kolejnych przypadkach.⁴ Hiponatremia jest częstym zjawiskiem podczas stosowania tiazydów: w jednej z serii przypadków, obejmującej 114 pacjentów w podeszłym wieku, częstość jej występowania oszacowano na 11%.⁵ Następstwa hiponatremii wywoływanej przez tiazydy były tematem jednego z artykułów poglądowych, ale niewiele uwagi poświęcono wówczas praktycznemu podejściu, które ułatwiłoby zapobieganie temu stanowi.⁶ W niniejszym przeglądzie omówiono epidemiologię, patogenezę, obraz kliniczny i leczenie hiponatremii wywoływanej przez tiazydy, a także zaproponowano strategię prewencji, mając nadzieję, że większa świadomość i lepsze zrozumienie tego problemu spowodują zmniejszenie częstości występowania oraz ograniczenie powikłań tego potencjalnie zagrażającego życiu stanu.

Epidemiologia

Głównymi czynnikami ryzyka hiponatremii wywoływanej przez tiazydy są starszy wiek, płeć żeńska, niska masa ciała, hipokaliemia oraz jednoczesne przyjmowanie innych leków, które zmniejszają wydalanie wolnej wody.^7-9 Wydaje się, że osoby w podeszłym wieku są bardziej podatne na występowanie hiponatremii wywoływanej przez tiazydy, ponieważ nie wydalają one wolnej wody równie wydajnie jak młodsze osoby.⁹ Inne możliwe przyczyny zwiększonej podatności w tej grupie to zmniejszenie syntezy prostaglandyn, a także polipragmazja, w tym zwłaszcza stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Na szczególne ryzyko hiponatremii narażone są kobiety z nadciśnieniem tętniczym.^6-10 Prawdopodobnie kobiety, aby skompensować działanie diuretyku, wypijają więcej płynów niż mężczyźni i w rezultacie rozwija się u nich większa hiponatremia z rozcieńczenia, ponadto kobiety z nadciśnieniem tętniczym mogą być częściej leczone diuretykami niż mężczyźni z nadciśnieniem. W piśmiennictwie nie ma danych, które jednoznacznie tłumaczyłyby, dlaczego kobiety częściej spożywają nadmierne ilości wody niż mężczyźni. Pewną rolę mogą również odgrywać zwyczaje żywieniowe. W poradnikach dotyczących żywienia i zdrowego stylu życia kładzie się nacisk na przyjmowanie dużej ilości płynów (chociaż nie ma dowodów potwierdzających słuszność takiego postępowania). W Stanach Zjednoczonych blisko połowa dorosłych kobiet oraz prawie jedna trzecia dorosłych mężczyzn stosuje diety.¹¹ Kobiety mogą więc statystycznie wypijać więcej płynów w przeliczeniu na kilogram suchej masy ciała niż mężczyźni. Wiele kobiet jest ponadto zachęcanych do spożywania dużych ilości płynów w celu zmniejszenia ryzyka zakażeń układu moczowego. Dowody na to, że tiazydy mogą być częściej przepisywane kobietom niż mężczyznom pochodzą z badania przeprowadzonego na początku lat 70. ub. wieku w Szwecji. Przeprowadzono w nim przesiewową ocenę stanu zdrowia w grupie 15 903 osób w wieku 20-63 lat. Ujawniła ona, że spośród 1034 osób przyjmujących tiazydy kobiety stanowiły 66%.¹² Przewagę kobiet wśród osób leczonych tiazydami stwierdzono również w populacyjnym badaniu opisowym, przeprowadzonym przez LaCroix i wsp., w którym oceniano wpływ tiazydów na występowanie złamań kości udowej. Przeszkoleni ankieterzy zbierali wywiady w gospodarstwach domowych w grupie 9518 mężczyzn i kobiet w wieku ≥65 lat na temat stosowania leków przepisywanych na receptę i dostępnych bez recepty. Stwierdzono, że 71,6% osób przyjmujących tiazydy stanowiły kobiety.¹³ Przyczyną różnic między płciami pod względem wyboru leków hipotensyjnych mogą być również choroby współistniejące (np. łagodny rozrost gruczołu krokowego) lub działania niepożądane (np. u kobiet częściej występuje kaszel wywoływany przez inhibitory ACE), których częstość występowania może różnić się między mężczyznami a kobietami.

Objawy hiponatremii mogą być u kobiet bardziej wyrażone niż u mężczyzn, przy podobnym stężeniu sodu w surowicy, co może wyjaśniać częstsze w tej grupie rozpoznawanie hiponatremii. Przyczyny, dla których kobiety w porównaniu z mężczyznami mogą być bardziej podatne na występowanie objawów przy podobnym stężeniu sodu, pozostają niejasne. Kobiety mogą być również bardziej wrażliwe na następstwa hiponatremii, np. gdy w jej przebiegu rozwija się encefalopatia, ryzyko zgonu lub trwałego uszkodzenia mózgu u kobiet jest w przybliżeniu 25 razy większe niż u mężczyzn.¹⁴ Kobiety mają w organizmie mniej płynów niż mężczyźni (a za to więcej tłuszczu). Mężczyzna ważący 70 kg, u którego stężenie sodu wynosi 132 mmol/l, ma więc w organizmie znaczniej więcej sodu niż kobieta o takiej samej masie ciała i z takim samym stężeniem sodu. Stężenie sodu w osoczu zależy od proporcji między ilością wymiennego sodu i potasu a całkowitą zawartością wody w organizmie, co oznacza, że u osoby z mniejszą całkowitą zawartością wody w organizmie mała zmiana łącznej zawartości sodu w organizmie będzie miała większy wpływ na stężenie sodu w surowicy.¹⁰ Niska masa ciała lub zaniki mięśniowe mogą również wskazywać na leżącą u ich podłoża chorobę podstawową.¹⁵ Hipokaliemia jest ważnym wskaźnikiem predykcyjnym hiponatremii wywoływanej przez tiazydy, co przemawia za słusznością koncepcji przemieszczeń sodu i potasu w organizmie, którą zaproponowano prawie pół wieku temu.^8,16 W sytuacji dużego niedoboru potasu wymiana jonów przez błonę komórkową (potas ucieka z komórek, a sód do nich wnika) mogłaby przyczyniać się do hiponatremii.

Patogeneza

Hiponatremia wywoływana przez tiazydy występuje, gdy spożycie wolnej wody jest większe niż ilość wody, która może zostać wydalona przez nerki. U osób, u których wydalanie wolnej wody jest umiarkowanie upośledzone, tiazyd wywoła hiponatremię, jeżeli spożycie płynów jest nadmierne. U osób z poważniejszym upośledzeniem wydalania wolnej wody hiponatremia może wystąpić nawet w przypadku spożywania zwykłych ilości płynów. U pacjentów z hipowolemią dochodzi do stymulacji hormonu antydiuretycznego (ADH – antidiuretic hormone), który przyczynia się do zmniejszenia wydalania wolnej wody. Natomiast u osób z prawidłową lub zwiększoną wolemią wydzielanie ADH jest zwykle zahamowane i nie przyczynia się do omawianych mechanizmów.³

Tiazydy blokują współtransport jonów chlorkowych i sodowych w cewce krętej II rzędu. W rezultacie wydalanie sodu nasila się, natomiast wydalanie wolnej wody jest zmniejszone.^6,9 Kilka leków zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia hiponatremii wywoływanej przez tiazydy. Niesteroidowe leki przeciwzapalne zmniejszają klirens wolnej wody przez hamowanie prostaglandyn.⁹ Stosowanie chloropropamidu oraz selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny może wiązać się z nieadekwatnym wydzielaniem ADH, co sprzyja występowaniu hiponatremii wywoływanej przez tiazydy. Inne leki, które mogą zwiększać ryzyko hiponatremii, wymieniono w tabeli.

Polidypsja wywoływana przez leki psychotropowe również sprzyja występowaniu hiponatremii wywoływanej przez tiazydy.³

Obraz kliniczny

Objawy kliniczne hiponatremii wywoływanej przez tiazydy są podobne do objawów hiponatremii spowodowanej przez inne czynniki i mogą mieć bardzo zróżnicowane nasilenie, od niewielkiej męczliwości i nudności do ciężkich zaburzeń neurologicznych, włącznie ze zgonem.⁷ Hiponatremia wywoływana przez tiazydy może mieć ostry lub stopniowy początek, nasilenie od niewielkiego do ciężkiego oraz bezobjawowy lub objawowy przebieg. Jedną z najbardziej uderzających cech tego stanu klinicznego jest szybkość, z jaką może się on rozwinąć. W 50-90% przypadków hiponatremii dochodzi do niej w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia podawania diuretyku, ale może ona również wystąpić po jednym lub dwóch dniach leczenia, a nawet po pojedynczej dawce, jeżeli występują dodatkowe czynniki, takie jak związane z wiekiem upośledzenie czynności nerek, zmiany spożycia wody lub sodu lub jednoczesne stosowanie innych leków upośledzających wydalanie wolnej wody.⁷ Niewielka hiponatremia ze stężeniem sodu w surowicy w zakresie 125-132 mmol/l jest zwykle bezobjawowa, chociaż możliwe są również słabo nasilone objawy, takie jak męczliwość lub nudności.³ Ciężka hiponatremia może być bezobjawowa lub wiązać się z objawami klinicznymi, takimi jak osłabienie, wymioty, nudności, splątanie, zawroty głowy, ból brzucha, patologiczna senność, drgawki lub nawet śpiączka.¹⁷

Leczenie

W podejściu do hiponatremii wywoływanej przez tiazydy oraz ocenie tego stanu klinicznego kluczowe znaczenie ma świadomość, że może on wystąpić. Leczenie w fazie ostrej zależy bardziej od obecności objawów neurologicznych niż od samego stężenia sodu w surowicy. U pacjentów z ostrym początkiem hiponatremii (zmniejszenie stężenia sodu <120 mmol/l w czasie krótszym niż 48 h) ryzyko wystąpienia objawów klinicznych i obrzęku mózgu jest większe niż u pacjentów, u których hiponatremia rozwijała się stopniowo.¹⁸ Ogromna większość pacjentów reaguje na samo odstawienie leku i ograniczenie ilości przyjmowanych płynów.

U pacjentów z hiponatremią wywołaną przez tiazyd oraz hipowolemią, u których stężenie ADH jest zwiększone i przyczynia się do zmniejszonego klirensu wolnej wody, właściwym postępowaniem jest dożylny wlew izotonicznego roztworu NaCl, ponieważ przywraca on prawidłową objętość wewnątrznaczyniową i hamuje uwalnianie ADH. Podawanie 0,9% roztworu NaCl może nasilać hiponatremię u pacjentów z zespołem nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH – syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion), w którym wydalanie sodu jest prawidłowe, ale występuje zwiększona retencja wody, dlatego podejmując decyzje terapeutyczne, należy uwzględniać trwającą utratę wolnej wody i elektrolitów przez nerki. Zastosowanie wlewu 0,9% roztworu NaCl wraz z diuretykiem pętlowym również może spowodować wzrost stężenia sodu w surowicy. To ostatnie podejście jest często przydatne u pacjentów z dużą osmolalnością moczu, którą można zmniejszyć właśnie przez podanie diuretyku. U pacjentów z ciężkimi objawami klinicznymi, takimi jak drgawki lub śpiączka, zaleca się podawanie hipertonicznego roztworu NaCl.³ U pacjentów z hiponatremią wywołaną przez tiazydy, której towarzyszy prawidłowa lub zwiększona wolemia, co na ogół wiąże się z mniejszym stężeniem mocznika i kreatyniny w surowicy, podawanie 0,9% roztworu NaCl nie przywróci prawidłowego klirensu wolnej wody i stężenia sodu w surowicy. Przewidywalny wzrost stężenia sodu w surowicy można natomiast uzyskać, podając pacjentowi hipertoniczny roztwór NaCl. Zastosowanie furosemidu i hipertonicznego roztworu NaCl we wlewie może zwiększyć klirens wolnej wody i w ten sposób przyspieszyć wzrost stężenia sodu w surowicy, jednocześnie pozwala uniknąć przeciążenia objętościowego: takie podejście może być szczególnie przydatne w przypadku obecności stanów wywołujących obrzęki.¹⁹ Hipertoniczny roztwór NaCl powinien być stosowany rzadko, tylko u pacjentów z nasilonymi objawami, których stan ocenia się jako ciężki. Ze względu na ryzyko mielinolizy środkowej mostu powinien być podawany tylko przez doświadczone zespoły w warunkach ścisłego nadzoru.

U pacjentów z mało nasilonymi objawami klinicznymi lub bez objawów zwykle wystarcza poradnictwo dotyczące ryzyka i korzyści związanych z dalszym stosowaniem diuretyku tiazydowego, unikanie nadmiernego spożycia wody oraz uważne monitorowanie stężenia sodu w surowicy. Podawanie 0,9% roztworu NaCl nie jest potrzebne, chyba że trzeba skorygować zmniejszoną wolemię. Zwiększenie podaży soli w diecie w połączeniu z ograniczeniem przyjmowania płynów może spowodować zwiększenie stężenia sodu w surowicy.³

Zapobieganie

Pierwszym krokiem w prewencji jest świadomość, że wystąpienie hiponatremii wywoływanej przez tiazydy jest możliwe, zwłaszcza u kobiet w podeszłym wieku, osób o niskiej masie ciała, osób spożywających duże ilości płynów, a być może również osób, u których zwykłe stężenie sodu lub potasu w surowicy jest bliskie dolnej granicy normy.