Zespoły nawracającej gorączki to schorzenia należące do większej grupy chorób, zwanych zespołami autoimmunologicznymi. Po odkryciu podłoża genetycznego zespołu nawracającej gorączki związanego z receptorem TNF (TRAPS – tumour necrosis factor receptor-associated periodic fever syndrome), po raz pierwszy w 1999 r. zaproponowano termin autozapalenie, aby odróżnić immunopatogenetycznie zespół nawracającej gorączki (PFS – periodic fever syndrome) od klasycznych postaci chorób autoimmunologicznych.¹

Termin „autozapalenie” został później poszerzony i obejmuje wiele chorób o podłożu immunologicznym, które rozwijają się na skutek patologicznego stanu zapalnego wywołanego w głównej mierze przez wrodzone mechanizmy odporności nieswoistej. Stan ten różni się od chorób o podłożu autoimmunologicznym, w których proces chorobowy jest przeważnie spowodowany nieprawidłową odpowiedzią adaptacyjną układu immunologicznego i uczestniczą w nim limfocyty T i B rozpoznające swoiście antygeny. Zrozumienie, że proces zapalny może być spowodowany przez oddzielne mechanizmy układu immunologicznego – albo wrodzone (nieswoiste), albo nabyte – doprowadziło do ponownej klasyfikacji chorób autoimmunologicznych i wyodrębnienia chorób autozapalnych, chociaż przyznaje się, że wiele chorób o pośrednim fenotypie w znacznym stopniu nakłada się na siebie.² Odkrycie genetycznego podłoża różnych zespołów nawracającej gorączki spowodowało zmianę podejścia do chorób zapalnych wywołanych procesami immunologicznymi i pozwoliło na lepsze poznanie chorób zapalnych, w których powstawaniu decydującą rolę odgrywają nieprawidłowości wrodzonego układu immunologicznego.

W przedstawionym artykule zwrócono uwagę na swoiste kliniczno-patologiczne cechy zespołów nawracającej gorączki, aby ułatwić ich rozpoznawanie w codziennej praktyce klinicznej.

Genetyka i immunopatologia zespołów nawracającej gorączki

Określenie PFS odnosi się zwykle do grupy gorączek uwarunkowanych genetycznie, występujących okresowo, które są dziedziczone w sposób albo autosomalny recesywny, albo dominujący. Niektóre objawy kliniczne PFS są takie same jak objawy innych dziedzicznych zespołów autozapalnych wymienionych w tabeli 1. Najczęstszą i najlepiej poznaną jest rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF – familial Mediterranean fever), pierwsza zidentyfikowana jednostka PFS o etiologii genetycznej (mutacja genu MEVF), wykrytej w 1997 r.^3,4 Etiologię genetyczną dwóch kolejnych PFS poznano w 1999 r:

• TRAPS (wcześniej znany jako rodzinna gorączka irlandzka [familial Hibernian fever]) jest wywołany mutacją genu TNFRSF1a¹
• zespół zwiększonego stężenia IgD (HIDS – hyperimmunoglobulinaemia D with periodic fever syndrome) jest spowodowany homozygotyczną mutacją genu MVK.^5,6

  Kluczowe zagadnienia

  • Zespoły nawracającej gorączki występują bardzo rzadko i są spowodowane zaburzeniami regulacji mechanizmów odporności nieswoistej.
  • Większość zespołów nawracającej gorączki pojawia się w dzieciństwie. Charakteryzują się one samoistnymi epizodami gorączki, którym towarzyszy uogólniony i miejscowy stan zapalny.
  • Amyloidoza AA jest ciężkim długotrwałym powikłaniem występującym u pewnego odsetka pacjentów z zespołem nawracającej gorączki.
  • Rozpoznanie zespołu nawracającej gorączki stanowi wyzwanie dla lekarza i polega m.in. na wykluczeniu innych częstszych stanów chorobowych, np. utajonych ognisk zakażenia, chorób autoimmunizacyjnych i nowotworów.
  • Dostępne są rutynowe badania genetyczne służące rozpoznawaniu zespołów nawracającej gorączki.
  • Niewyjaśniona amyloidoza AA wymaga wykluczenia zespołu nawracającej gorączki.
  • W leczeniu zespołów nawracającej gorączki przydatne są celowane terapie przeciwcytokinowe.

W 2001 r. odkryto, że za występowanie zespołu objawów zapalnych po ekspozycji na zimno (FCAS – familial cold autoinflammatory syndrome) oraz zespołu Muckle’a-Wellsa (MWS – Muckle-Wells syndrome) jest odpowiedzialna heterozygotyczna mutacja genu CISA1.^7,8 Rok później w tym samym genie wykryto kolejną mutację, która odpowiada za powstawanie noworodkowej zapalnej choroby wieloukładowej (NOMID – neonatal onset multisystem inflammatory disease), znanej również jako przewlekły neurologiczno-skórno-stawowy zespół występujący u niemowląt (CINCA – chronic infantile neurologic, cutaneous and articular syndrome).⁹ Później wprowadzono szersze pojęcie – zespołu nawracającej gorączki związanego z kriopiryną (CAPS – cryopyrin associated periodic fever syndrome) – które odnosi się do zespołów klinicznych o wspólnym podłożu genetycznym. W 2008 r. opisano pierwsze przypadki nawracającej gorączki przypominającej FCAS, lecz związanej z mutacją NLRP12.¹⁰

Stosunkowo niedawno opisano niedobór antagonistów receptora interleukiny 1 (DIRA – deficiency of interleukin-1 receptor antagonists). To zaburzenie różni się pod względem obrazu klinicznego od CAPS, lecz ma podobną etiologię immunopatologiczną – u jego podłoża leżą zaburzenia na drodze przekazywania sygnału IL-1.¹¹ DIRA wywołany jest homozygotyczną mutacją genu IL1RN i należy do grupy autozapalnych chorób przebiegających z ropieniem.

Wspólną cechą wszystkich zespołów nawracającej gorączki są mutacje genetyczne, które w różnym stopniu wpływają na wytwarzanie ważnych cytokin prozapalnych – TNF i IL-1 – wydzielanych przede wszystkim przez komórki wrodzonego układu immunologicznego (tab. 1).

Teorię tę potwierdza nie tylko fakt, że zmutowane geny bezpośrednio uczestniczą w procesie produkcji IL-1 i TNF, ale również obserwacja, że w tych stanach chorobowych korzystne rezultaty przynoszą terapie blokujące działanie tych dwóch cytokin (ryc.).^12-14

Rycina. Immunologia CAPS i TRAPS

Objawy kliniczne

Opis przypadku

P.W., 43-letni mężczyzna rasy kaukaskiej, do późnego wieku młodzieńczego zdrowy. Po tym okresie wystąpiły u niego epizodyczne napady, charakteryzujące się początkowo bólami brzucha i bólami w klatce piersiowej, którym towarzyszyła gorączka i podwyższone stężenia wskaźników zapalenia. Napady te pojawiały się bez uchwytnej przyczyny i ustępowały samoistnie w ciągu 7-10 dni. Na przestrzeni lat wykonano u niego wiele badań, aby wykluczyć stan zapalny, nowotwór i choroby autoimmunizacyjne; niektóre z nich przeprowadzano wielokrotnie (np. tomografię komputerową klatki piersiowej i jamy brzusznej). Przeprowadzono także appendektomię i laparoskopię zwiadowczą, jednak żaden z tych zabiegów nie pozwolił na ustalenie rozpoznania.

Do pierwotnego problemu zdrowotnego dołączyła się wędrująca wysypka rumieniowata, której towarzyszył ból mięśni. Wypróbowano różne schematy leczenia empirycznego. Jedynym skutecznym sposobem okazało się stosowanie glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych, np. prednizolonu, które skracało czas trwania napadów, kiedy leczenie rozpoczynano w momencie występowania typowych objawów. Przez ponad 20 lat u pacjenta nie rozpoznano zespołu nawracającej gorączki związanego z receptorem TNF, czyli TRAPS. Jedynym członkiem rodziny, u którego występowały podobne objawy, była jego córka; objawy kliniczne wystąpiły u niej w podobnym wieku jak u ojca.

Opisany przypadek ilustruje niektóre z klasycznych objawów klinicznych występujących w zespole nawracającej gorączki, jak również problemy diagnostyczne, jakie mogą pojawić się w takich przypadkach. Zwykle występują epizodyczne samorzutne napady uogólnionego zapalenia, którym towarzyszy gorączka, zapalenie surowicze i różnego stopnia zajęcie mięśni, stawów, układu nerwowego i skóry, w zależności od typu zespołu nawracającej gorączki (tab. 2).^15,16

Większość tych chorób ujawnia się już w dzieciństwie, lecz czasami, tak jak w przedstawionym przypadku, pierwsze wyraźne objawy mogą pojawić się we wczesnym okresie dorosłości. W klasycznym obrazie klinicznym napady gorączki mają charakter epizodyczny, występują naprzemiennie z okresami całkowicie wolnymi od objawów. Jednak niektóre postaci, np. ciężkie zespoły CAPS mają charakter bardziej przewlekły: w FMF i w TRAPS między okresami objawowymi może utrzymywać się subkliniczny stan zapalny.¹⁷